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新冠的二次感染比例究竟有多高？

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多发性骨髓瘤为什么需要采够两次自体移植用的造血干细胞量？

采集足够的造血干细胞是进行自体造血干细胞移植(自体移植)的前提。在干细胞动员和采集前的沟通中，医生往往会告诉患者和家属：多发性骨髓瘤需要尽量多采集些干细胞，最好够两次自体移植。这是为什么呢?今天我们就一起来聊聊多发性骨髓瘤干细胞动员和采集中的这个话题。源自于权威医学指南的推荐：多发性骨髓瘤患者需要尽量一次采够两次自体移植所需的造血干细胞数量1。这是因为部分多发性骨髓瘤患者在治疗中可能需要进行两次自体移植，主要见于以下情况1-2：高危多发性骨髓瘤患者需要双次自体移植复发多发性骨髓瘤患者需要二次自体移植高危多发性骨髓瘤患者双次移植随着治疗的进步，多发性骨髓瘤患者的生存状况有了很大改善;但由于疾病本身的特点，目前多发性骨髓瘤仍然无法治愈，患者在治疗过程中还会出现疾病复发。特别是高危患者，更容易在较短时间内就出现疾病复发，让后续治疗变得非常棘手。为了延缓疾病复发，目前医学上的共识是对新诊断多发性骨髓瘤患者，要在初始治疗时尽可能清除骨髓瘤细胞、达到最深的疾病缓解，最好是通过先进的仪器都不能检测到骨髓瘤细胞(医学上称为“微小残留病阴性”)。高危患者通过在首次移植6个月内进行第二次自体移植可以获得更深的缓解深度，这在医学上称为“双次移植”或者“串联移植”1-2。国际设计严谨的对照试验证实，高危多发性骨髓瘤患者双次移植和单次移植相比，能进一步加深疾病缓解程度，延缓复发、延长总生存时间3-4。复发多发性骨髓瘤患者二次移植如前所述，多发性骨髓瘤患者即使接受了规范治疗，每年仍有10-15%的比例复发2;复发后再进行自体移植在医学上称为“挽救性二次移植”。目前认为，新诊断多发性骨髓瘤患者如果在药物诱导治疗后即采集了两次移植所需的干细胞，挽救性二次移植是一种安全有效的治疗方法2。 Q：能不能先采一次自体移植要用的干细胞，等复发了需要做二次移植的时候再采一次? A：临床上通常不推荐这种做法。这是因为多发性骨髓瘤患者在治疗中很可能会使用到损伤造血干细胞的药物(如：自体移植中大剂量马法兰用于预处理、来那度胺用于维持治疗等)。如果等复发后再采集干细胞，往往采集效果不好、甚至不能进行自体移植2。所以我们通常是在患者初始药物治疗3-4个疗程后就动员采集干细胞，一次争取采够两次自体移植需要的造血干细胞数量1-2。

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多发性骨髓瘤中t(11;14)对治疗反应和生存的影响

通过荧光原位杂交(FISH)在多发性骨髓瘤(MM)中检测到的细胞遗传学异常可以区分具有不同生物学特征、治疗反应和预后的患者。t(11;14)是最常检测到的(15-20%)细胞遗传学异常，在新药时代，它对预后的影响尚不明确，基于此，研究者开展了一项回顾性观察性研究，旨在分析t(11;14)对MM患者的治疗反应和生存的影响。研究方法研究包括了在Salamanca和Leon医院诊断的1111名MM患者(1984-2018)。排除了通过FISH检测的没有t(11;14)的患者。患者分为3组：(1)t(11;14)组;(2)高危(HR)组[包括t(4;14)、t(14;16)、del17p和t(11;14)伴del17p的患者];(3)标危(SR)组(未纳入上述组的患者)。SR和HR患者集中在非t(11;14)组。新药包括了蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和抗CD38单克隆抗体。研究结果研究共纳入600例患者。105例患者携带t(11;14)(17.5%)。t(11;14)组98例(16.3%)，HR组104例(17.3%)，SR组398例(66.3%)。男性患者350例(58.3%)，中位年龄为66岁(28-96)。中位既往治疗线数为2(0-14)，356例(62.7%)接受了新药治疗。中位随访55.9个月(0-364.1)，t(11;14)组和SR组的总生存期(OS)没有差异(75.8 vs.93.4个月;p=0.222)，但优于HR组(48.7个月;p=0.0023)。接受新药治疗的MM t(11;14)患者的总缓解率(ORR)和完全缓解(CR)率(分别为89.6%和31.3%)都没有优于接受常规治疗的患者(分别为80.0%和32.5%)(p=0.207和0.900)。接受新药治疗的t(11;14)患者在无进展生存期(PFS)(39.5 vs.29.9个月;p=0.461)和OS(93.2 vs.75.8个月;p=0.171)方面与接受常规治疗的患者相比没有差异。接受新药治疗的非t(11;14)组的ORR(89.0% vs.77.6%;p=0.001)、CR率(43.8% vs.31.7%;p=0.011)和OS(91.1 vs.67.1个月;p=0.033)都更优。在预后良好(ISS-1)的患者中，t(11;14)组的OS比非t(11;14)组更差(63.0 vs.117.7个月;p=0.006)。在t(11;14)组的单变量研究中，患有寡分泌性疾病(副蛋白≤1g/dL)患者的OS短于患有非寡分泌性疾病的患者的OS(32.0 vs.86.6个月;p=0.052)。研究结论该研究表明，t(11;14)患者在疾病缓解和生存期方面没有从新型药物治疗中获益。t(11;14)组与SR组预后相似，但优于HR组。然而，在预后良好(ISS-1)的患者中，t(11;14)的存在导致了较差的OS。参考来源： Borja Puertas, et al. Impact of t(11;14) in multiple myeloma on response to treatment and survival.2022 IMS.Abstract P153.

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双特异性抗体在RRMM中的治疗进展

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多发性骨髓瘤中t(11;14)对治疗反应和生存的影响

通过荧光原位杂交（FISH）在多发性骨髓瘤（MM）中检测到的细胞遗传学异常可以区分具有不同生物学特征、治疗反应和预后的患者。t(11;14)是最常检测到的（15-20%）细胞遗传学异常，在新药时代，它对预后的影响尚不明确，基于此，研究者开展了一项回顾性观察性研究，旨在分析t(11;14)对MM患者的治疗反应和生存的影响。研究方法研究包括了在Salamanca和Leon医院诊断的1111名MM患者（1984-2018）。排除了通过FISH检测的没有t(11;14)的患者。患者分为3组：（1）t(11;14)组；（2）高危（HR）组[包括t(4;14)、t(14;16)、del17p和t(11;14)伴del17p的患者]；（3）标危（SR）组（未纳入上述组的患者）。SR和HR患者集中在非t(11;14)组。新药包括了蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和抗CD38单克隆抗体。研究结果研究共纳入600例患者。105例患者携带t(11;14)（17.5%）。t(11;14)组98例（16.3%），HR组104例（17.3%），SR组398例（66.3%）。男性患者350例（58.3%），中位年龄为66岁（28-96）。中位既往治疗线数为2（0-14），356例（62.7%）接受了新药治疗。中位随访55.9个月（0-364.1），t(11;14)组和SR组的总生存期（OS）没有差异（75.8 vs.93.4个月；p=0.222），但优于HR组（48.7个月；p=0.0023）。接受新药治疗的MM t(11;14)患者的总缓解率（ORR）和完全缓解（CR）率（分别为89.6%和31.3%）都没有优于接受常规治疗的患者（分别为80.0%和32.5%）（p=0.207和0.900）。接受新药治疗的t(11;14)患者在无进展生存期（PFS）（39.5 vs.29.9个月；p=0.461）和OS（93.2 vs.75.8个月；p=0.171）方面与接受常规治疗的患者相比没有差异。接受新药治疗的非t(11;14)组的ORR(89.0% vs.77.6%；p=0.001)、CR率（43.8% vs.31.7%；p=0.011)和OS（91.1 vs.67.1个月；p=0.033）都更优。在预后良好（ISS-1）的患者中，t(11;14)组的OS比非t(11;14)组更差（63.0 vs.117.7个月；p=0.006）。在t(11;14)组的单变量研究中，患有寡分泌性疾病（副蛋白≤1g/dL）患者的OS短于患有非寡分泌性疾病的患者的OS（32.0 vs.86.6个月；p=0.052）。研究结论该研究表明，t(11;14)患者在疾病缓解和生存期方面没有从新型药物治疗中获益。t(11;14)组与SR组预后相似，但优于HR组。然而，在预后良好（ISS-1）的患者中，t(11;14)的存在导致了较差的OS。参考来源： Borja Puertas, et al. Impact of t(11;14) in multiple myeloma on response to treatment and survival.2022 IMS.Abstract P153.

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自体血液/骨髓移植后患者的远期死亡和预期寿命的变化趋势

自体血液/骨髓移植(blood or marrow transplantation，BMT)是目前公认的许多血液肿瘤的治疗方法。尽管支持治疗方案的改进使患者早期死亡率显著下降，但自体BMT受者由于远期疾病负担，他们的远期死亡风险仍然较高。远期死亡的主要原因包括疾病的复发或进展以及继发性恶性肿瘤(SMN)。但是，研究者尚不清楚远期发病率和死亡率对预期寿命的累积影响。在过去30年间，移植方案变化很大，具体包括：移植时患者年龄增大;因浆细胞病(PCD)选择自体BMT的患者增多;全身照射(TBI)作为移植前治疗的减少;选择外周血干细胞(PBSC)作为干细胞来源的增多。然而，研究者尚不明确这些因素对死亡率和预期寿命的影响。基于此，有研究者开展了BMT生存者研究，探究了BMT治疗后生存≥2年的患者远期死亡和预期寿命的变化趋势。研究方法 BMT生存者研究(BMT Survivor Study)是希望之城国家医疗中心、明尼苏达大学和阿拉巴马大学伯明翰分校三个医疗中心合作的研究项目。该研究纳入了2014年及之前于三个医疗中心接受BMT治疗后生存≥2年的患者。研究人群的主要暴露变量为接受BMT治疗的四个不同时期：1981-1999年;2000-2005年;2006-2010年;2011-2014年。随访截止日期为2021年4月19日。研究结果患者基线特征该研究共纳入了4702例患者，接受BMT时的中位年龄为53岁(范围：0-78岁)，58.7%患者为男性，67.8%为非西班牙裔白种人，28.3%患者于2011-2014年间接受了BMT治疗。BMT治疗后中位随访时间为9年(范围：2-36年)。PCD是接受BMT治疗的最常见病因(42.3%)。91.6%患者移植时选择PBSC作为干细胞来源，23.1%接受TBI作为移植前治疗。按四个时期分层(1981-1999;2000-2005;2006-2010;2011-2014)，BMT时的中位年龄从40岁增至58岁，PCD患者的比例从13.7%增至60.0%，以PBSC作为干细胞来源的患者比例从66.6%增至99.5%;而接受TBI作为移植前治疗的患者从56.4%降至5.2%，以及因急性髓系白血病(AML)/骨髓增生异常综合征(MDS)接受BMT患者比例从15.4%降至0.2%。具体基线特征如表1。表1 死亡率与预期寿命 BMT后2-30年的死亡率高于预期，曲线呈U型，随访时间最短的患者与最长的患者间差异较大;BMT后2年死亡率为39.2/1000人/年，BMT后30年死亡率为54.1/1000人/年。各年龄移植患者的死亡率均高于预期;>30岁移植的患者与普通人群相比，死亡率差异越来越大。该研究队列的全因死亡风险是普通人群的2.1倍(95%CI，2.0-2.2)。具体如图1。图1 以BMT后存活≥2年为前提条件，患者预期寿命减少7.0年，即减少了25.8%。越年轻的患者寿命减少年数越多，老年患者减少最少。具体如图2。图2 按四个时期分层，2011-2014的预期寿命减少为9.4%，1981-1999年预期寿命减少为18.5%。校正相关人口统计学和临床变量后，全因死亡率的5年风险比以1981-1999为参考，其余三个时期均有所下降。具体如图3。图3 四个时期的未校正5年全因死亡率风险比具有可比性。校正BMT时年龄和初步诊断，均降低了死亡率风险比。对BMT时年龄、初步诊断和TBI三个因素校正后，从1981-1999至2011-2014的晚期死亡率进一步降低。根据BMT时年龄进行分层分析(≤40岁;41-64岁;≥65岁)的结果，≥65岁患者四个时期的远期全因死亡率显著下降;根据早期诊断的分层分析结果，PCD和霍奇金淋巴瘤患者四个时期的远期全因死亡率显著下降;根据TBI进行分层分析结果，未接受TBI治疗的患者四个时期的远期全因死亡率显著下降。远期死亡风险以BMT后头2年存活为前提条件，整个研究队列的25年总生存率为41.0%。与远期全因死亡相关的因素包括BMT时年龄较大(41-64岁：HR=2.47，95%CI，2.14-2.86;≥65岁：HR=3.69，95%CI，3.08-4.42;参考年龄组：0-40岁)、男性(HR=1.17，95%CI，1.07-1.28)和高危疾病(HR=1.34;95%CI，1.20-1.50)。具体如表2。表2 在2132例死亡患者中，1898例(89.0%)可知晓死因。死亡原因包复发相关死亡(RRM，47.4%)、非复发死亡(NRM，44.0%)和外部原因(1.6%)。25年RRM累积发生率为23.8%(95%CI，22.5-25.2)，NRM为25.9%(95%CI，24.0-27.7)。NRM最常见原因包括感染(n=361)、SMN(n=346)、心血管疾病(n=260)和肾脏疾病(n=165)。感染相关死亡的25年累积发生率为9.7%，标准死亡比(SMR)为8.1。多变量分析表明接受BMT时年龄较大、高危疾病和PCD是感染相关死亡率的预测因素。SMN相关死亡的25年累积发生率为9.8%，SMR为5.7。SMN的类型包括血液系统SMN(治疗相关髓系肿瘤[t-MN：n=124]和其他[n=23])和实体SMN(胃肠道肿瘤[n=56]、肺部肿瘤[n=47]和其他[n=93])。多变量分析表明BMT时年龄较大是所有SMN、t-MN和实体SMN相关死亡率的预测因素，而男性是实体SMN相关死亡率的预测因素。近年间BMT受者的死亡率和预期寿命该研究整理了2006-2014年间接受BMT治疗的2546例患者的数据结果。以存活≥2年为前提条件，该亚组患者全因死亡率风险比普通人群高9.1倍(95%CI，8.51-9.69)，15年总生存率为53.4%。15年RRM累积发生率为22.3%，NRM为17.4%。与RRM相关的因素包括BMT时年龄较大、高危疾病和PCD。与NRM相关的因素包括BMT时年龄较大、男性、亚洲人种、高危疾病、移植前TBI治疗以及使用骨髓作为干细胞来源。与正常人群相比，该组别患者的预期寿命缩短了4.4年。研究结论该研究结果表明，BMT受者的远期死亡率在30年间有所下降。但是，还需要进一步控制感染、继发性肿瘤、心血管和肾脏疾病的发生发展，进而降低远期死亡率。参考文献： Smita Bhatia, Chen Dai, Wendy Landier, et al. Trends in Late Mortality and Life Expectancy After Autologous Blood or Marrow Transplantation Over Three Decades: A BMTSS Report. J Clin Oncol. 2022 Mar 9;JCO2102372. doi: 10.1200/JCO.21.02372.

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肠道菌群vs恶性血液病

关于肠道菌群失衡会导致什么疾病，你可能第一时间想到的是消化系统疾病，而随着医学的不断深入研究，肠道微生物的功能已经彻底颠覆了我们的认知。庞大的细菌群存在于我们的肠道中，无声的控制我们的新陈代谢和免疫系统，现如今肠道微生物已经成为全球癌症领域的研究热点，而近几年关于肠道菌群与恶性血液系统疾病的关系也慢慢引起了人们的关注。在生理条件下，肠道微生物是一群高度多样化的非致病共生菌，主要由厚壁菌、拟杆菌、放线菌以及变形菌构成。肠道菌群类似一个信号枢纽，它将饮食等环境输入与遗传和免疫信号整合在一起，从而影响宿主的新陈代谢和免疫等反应。一般情况下，肠道菌群保持一定的稳态，从而维持肠道黏膜屏障的完整及功能，当肠道菌群紊乱后会影响肠黏膜的通透性，打破平衡，从而影响宿主的代谢和免疫，影响肿瘤性、代谢性等疾病的发生发展。最新研究发现肠道微生物可能通过诱导基因突变，通过慢性炎症破坏细胞增殖和凋亡的平衡、启动不必要的固有和适应性免疫反应等，导致血液肿瘤的发生和发展[1]。而血液恶性肿瘤性疾病经过多次化疗、移植及频繁使用广谱抗生素等会打破肠道菌群的稳态，影响肠道菌群的多样性，导致肠道菌群发生紊乱，影响宿主的免疫系统及影响宿主造血恢复。肠道菌群是先天性和适应性免疫以及造血功能的一个关键的外在调节因子[2]。肠道微生物主要通过其代谢产物短链脂肪酸(short chain fatty acid，SCFA)发挥免疫调节作用，研究发现SCFA能下调促炎性细胞因子IL-6和TNF-α，上调抗炎性细胞因子IL-10，抑制T、B淋巴细胞增殖，SCFA能上调Fas促使T淋巴细胞凋亡并抑制其在炎性肠黏膜处聚集。肠道微生物及SCFA通过上调肠道归巢分子及FoxP3转录分子诱导肠道调节性T细胞(Treg)细胞的分化和增殖，从而调节免疫[3]。宿主通过肠道微生物调节造血的机制是细菌的代谢产物通过血液进入骨髓激活MyD88依赖性TLR途径和NOD1途径，诱导骨髓间充质干细胞产生干扰素，激活STAT1信号通路，作用于造血干/祖细胞，此外，代谢产物中的脂多糖也可直接作用于造血干/祖细胞，通过这两种方式共同抑制造血[4]。对于血液恶性病患者肠道菌群结构与多样性发生改变，主要表现在：肠道大肠埃希菌呈现过度增长趋势，有益菌柔嫩梭菌减少或缺失，以及粪肠球菌、硫磺肠球菌、约氏不动杆菌等肠道内一些细菌呈现特异性增长等，从而去影响疾病的发生、发展，同时增加感染发生和疾病复发的可能[5](见表1)。表1 血液系统恶性肿瘤微生物群主要特征对于白血病，研究发现肠道微生态与白血病治疗之间存在相互作用，化疗过程中，微生物群会发生变化，肠道微生物丰富度会逐渐下降，但同时肠道菌群也会反过来影响化疗药物的疗效和毒性。最近的研究发现，化疗前肠道微生物群的多样性和组成可以预测化疗相关的胃肠道反应、粒细胞减少、血流感染等并发症的发生，且这些并发症可以通过调节肠道微生物而得到改善[6]。而对于造血干细胞移植术后，拟杆菌减少，微生物以肠球菌为主，肠球菌及其释放的毒素能加重肠黏膜上皮细胞损伤，此外肠道共生菌比例减少导致Treg细胞生成减少，多种因素加重GVHD，移植后早期发生肠道微生态失调的移植患者后期发生GVHD风险增大，GVHD相关死亡率增高[7]。移植过程中肠道菌群的变化亦被认为与感染的发生、免疫重建的延迟等相关，同样也可能成为治疗的潜在靶点。目前干预肠道菌群的治疗策略主要包括抗生素应用、饮食调整、益生菌治疗及粪菌移植(FMT)，其中FMT作为一种另类的“器官移植”，越来越得到重视。2020年，欧洲血液和骨髓移植学会和中华医学会血液学分会均将FMT列入激素耐药急性移植物抗宿主病(aGVHD)的治疗方案之一。但是FMT对于aGVHD的作用机制仍尚不明确，目前认为健康供体的粪菌可使aGVHD患者肠道菌群结构和功能的失衡状态得到恢复，进而改善相关的临床症状。此外，补充肠道益生菌及其代谢产物、调控肠道区域免疫及全身免疫应答、还原菌群的定植抗性等也可能是FMT发挥作用的潜在机制。FMT通过改变肠道菌群及免疫应答状态，从而影响肿瘤免疫治疗的疗效。但目前，针对肠道菌群、FMT在血液系统肿瘤免疫治疗中的相关研究仍较欠缺，可能成为未来研究的热点。但是，面对血液病患者这一群特殊对象，FMT作为一项新技术应用的安全性和有效性，还有很多问题尚未回答，仍然需要长期、反复和大样本的临床试验进行论证[8]。参考文献： 1. Yuan L, W ang W, Zhang W, et al. Gut Microbiota in Untreated Diffuse Large B Cell Lymphoma Patients. Front Microbiol.2021,12:646361. 2. 魏同，席亚明，毛夏丽，等.肠道微生态与造血关系的研究进展[J].临床血液学杂志，2020，33(3)：229-232. 3. 毛丹,陈宇,盛立霞,等.肠道微生态与血液系统肿瘤患者免疫功能关系的研究现状[J]. 国际输血及血液学杂志,2020,43(5):5. 4. Hannah Y, Baldridge M T, King K Y. Hematopoiesis and the bacterial microbiome[J]. Blood, 2021,132(6):559-564. 5. D'Angelo Christopher R, Sudakaran Sailendharan, Callander Natalie S. Clinical effects and applications of the gut microbiome in hematologic malignancies[J]. Cancer, 2021,127: 679-687. 6. 毛夏丽,席亚明,魏同,等.肠道微生态与白血病的研究进展[J].中国微生态学杂志, 2020,32(12):1476-1481. 7. 王利,高蕊,刘书锋,等.肠道微生物在造血干细胞移植中的作用研究进展[J].中国实验血液学杂志,2018,26(1):5. 8. 吴德沛，赵晔.重视粪菌移植在血液系统疾病治疗中的价值[J].中国实用内科杂志，2021，1(4)：265-267.

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