白血病_健康科普_无极血康中医医院

今天是：

您好，欢迎在线咨询 | 预约挂号 | 来院路线 | 常见问题



健康科普

当前位置：

首页

健康科普

白血病

2023 专家共识：微移植治疗老年急性髓性白血病

发布日期： 2023-03-31 英文标题： Expert consensus on microtransplant for acute myeloid leukemia in elderly patients -report from the international microtransplant interest group 制定者：国际微移植兴趣小组(international microtransplant interest group) 出处： Heliyon.2023 Mar 31;9(4):e14924. 指南下载：点击下载

VIEW MORE →

白血病相关性口腔病损临床诊治的研究进展

白血病是一类造血干细胞异常增殖的恶性克隆性疾病，根据细胞分化程度和病程特点，主要分为急性白血病和慢性白血病。临床资料显示，约15%～80%的白血病患者有口腔损害，其中急性白血病患者伴发口腔病损(约65%)较慢性白血病(约30%)更为常见。原发性白血病口腔病损通常是由于血小板减少或中性粒细胞浸润，机体免疫力下降导致微生物感染所致。部分化疗药物如甲氨蝶呤和阿糖胞苷等可以影响到口腔微生物繁殖及口腔黏膜修复，造成继发性口腔病损。白血病相关性口腔病损在不同亚型的白血病或同种亚型白血病的不同阶段表现各异，决定了口腔治疗的特异性。对于白血病的口腔治疗，原则上应以保守治疗为主，在不影响白血病原有治疗方案的基础上，采取以姑息治疗、局部治疗为主，辅助全身治疗。对于少数白血病患者由于化疗药物损伤口腔黏膜上皮细胞后诱发大面积的口腔溃疡，临床建议结合溃疡的严重程度及全身其他部位的副反应，在血液内科医师指导下酌情考虑更换化疗药物。本文将就白血病相关性口腔病损的发病机制、临床表现、诊疗策略的研究进展进行一综述。 1.白血病相关性口腔病损的发病机制白血病常表现为未成熟白细胞，由于增殖失控、分化障碍、凋亡受阻等因素增殖异常，导致机体造血功能受损。患者在化疗前后常出现口腔黏膜炎症、口腔溃疡、牙龈肿大、牙龈增生等。尽管目前关于白血病相关性口腔病损的发病机制尚未完全阐明，但仍有一些研究揭示了部分相关的可能发病机制。 1.1白血病化疗前原发性口腔病损白血病患者白细胞数目降低，引起CD4+/CD8+T淋巴细胞失调，导致患者机体免疫力显著下降，口腔易受到细菌、真菌、病毒等病原微生物的入侵从而引起口腔黏膜的炎症或感染。一方面，由于白血病患者血小板数目显著下降，血小板源性生长因子含量降低，牙髓干细胞迁移受阻，分泌其诱导微血管内皮细胞迁移能力下降，导致黏膜修复能力下降，细菌增生加剧口腔黏膜炎症。另一方面，白血病患者白细胞减少直接导致了其分泌的白细胞介素22(interleukin-22，IL-22)表达水平的降低，而IL-22可以通过调节信号转导与转录激活因子3促进基质金属蛋白酶1(matrix metalloproteinase-1，MMP-1)和I型胶原的表达。MMP-1在创面愈合早期时可对创面胶原进行降解，而I型胶原可促进上皮细胞的增殖，二者的减少使得角质诱导形成的细胞增殖减弱，口腔黏膜上皮细胞的修复能力下降，不利于口腔溃疡的愈合。 1.2白血病化疗后继发性口腔病损对于白血病患者化疗后的继发性口腔病损，Sazawal等发现化疗药物甲氨蝶呤可在细胞内竞争性地与二氢叶酸还原酶结合，阻断其还原为四氢叶酸，从而抑制DNA合成，影响口腔上皮细胞的再生修复。另一项研究结果显示，阿糖胞苷可在机体内转化为阿糖胞三磷酸核苷，掺入到DNA的核苷酸链中，引起核苷酸链的断裂，提示白血病患者接受甲氨蝶呤和阿糖胞苷的治疗后可能会通过影响DNA的合成或结构诱发口腔病损。另外，大剂量的阿糖胞苷会使患者白细胞和血小板水平进一步降低，影响宿主的免疫功能，导致牙龈肿大和自发性牙龈出血。临床上氯霉素、青霉素等广谱抗生素的过度使用，会导致部分致病菌耐受，口腔内铜绿假单胞菌、白假丝酵母菌、肺炎克雷伯氏菌等微生物异常增殖引发口腔黏膜炎。 2.白血病相关性口腔病损的临床特点不同亚型白血病口腔病损的好发年龄及表征有所不同。急性白血病起病急、进展快，多引起口腔黏膜内的炎症反应。其中，急性髓性白血病好发于老年人，主要表现为黏膜苍白、口腔溃疡、药物性牙龈肥大及自发性出血。而急性淋巴细胞性白血病好发于儿童及老年人，多表现为口腔黏膜炎、瘀斑、牙龈炎以及自发性牙龈出血。慢性白血病起病缓，进展慢，可引起牙龈增生等代偿性反应。慢性髓性白血病好发于成年人，可表现为牙龈增生、牙龈出血和粒细胞肉瘤。而慢性淋巴细胞性白血病好发于老年人，以口腔内反复出血为突出表现。 2.1牙龈增生牙龈组织因含有丰富的毛细血管，是白血病引起口腔病损的好发部位。牙龈增生在急性髓性白血病患者中发病率约为5%，且急性白血病牙龈增生的现象比慢性白血病更加常见。白血病引发的牙龈增生，表现为龈乳头、游离龈和附着龈的弥漫性肿大，苍白色或略带灰色外观，质地松软或坚实。 2.2牙龈出血白血病患者因骨髓造血功能被抑制，使单核细胞成熟分化减缓，血小板产生减少，进而导致牙龈出血。白血病导致的牙龈出血多为自发性出血和点状出血，常累及牙龈、腭部、舌或双唇，且多没有牙结石的存在，与临床上常见的牙龈出血有较大区别，提示临床医生对于口腔卫生较好但有长期牙龈出血的患者需排查血液性疾病。研究认为，牙龈出血可作为白血病患者的临床表现之一。白血病患者接受长春新碱和柔红霉素等化疗药物后，骨髓抑制使血小板减少，或通过损伤微血管，抑制凝血因子合成和增强纤维素溶解活性来诱发机体出血。 2.3牙龈坏死研究显示，急性淋巴细胞白血病在化疗后约有92%的患者出现了不同程度的牙龈炎，不良的口腔卫生会加重牙龈炎的表现。化疗会进一步损伤口腔黏膜的局部免疫系统。Ganzel等对3240名急性髓性白血病患者进行髓外疾病发生情况的调查，结果发现牙龈病损的发生率约为4.4%，提示牙龈是白血病相关髓外疾病的好发部位。白血病患者的白细胞在牙龈及牙周组织内浸润，毛细血管内形成微血栓后，致使局部组织的循环障碍，牙龈因缺乏营养供给而出现坏死，龈乳头和游离龈是常见的坏死部位。坏死牙龈继发感染后常常出现腐败气味，若伴有出血，将出现血腥性口腔异味。 2.4口腔溃疡白血病相关性口腔溃疡的病损范围较为广泛，好发于牙龈、颊部及唇部等易摩擦部位的口腔黏膜。Yao等通过调查伴有血液感染的急性淋巴细胞白血病患者化疗分析，发现化疗后患者中性粒细胞明显减少，而口腔感染及中性粒细胞减少性溃疡的风险增加。急性白血病患者因化疗引发的口腔溃疡，常表现为口腔黏膜红肿、充血、糜烂等。有学者对78例患有急性淋巴细胞白血病的儿童进行唾液免疫球蛋白的检测分析，发现其接受甲氨蝶定化疗期间IgG和IgM显著降低，提示可能与口腔黏膜病损加重有关。 2.5龋病在罹患白血病的儿童中，急性髓系白血病的患儿常伴发龋病，发病率高达1.9%。龋病的发生常与食物滞留有关，由于牙齿表面清洁不足，微生物滋生于牙间隙，菌斑积聚较多，窝沟、邻接面和牙颈部为龋病的好发部位。Joshi等通过研究化疗中白血病儿童的唾液酸碱度，发现其与化疗的持续时间成正比，进而使患龋率上升。也有研究认为，化疗后龋病的发生主要是由于唾液腺的损伤和唾液流量的改变。 Wilberg等调查111名16岁前确诊过白血病患者，发现蒽环类药物与龋病发生密切相关，且在5岁后确诊的患者将罹患更多的龋齿，提示化疗药物可能对儿童牙齿的正常发育产生不可逆的影响，非正常发育的牙齿患龋风险将增加。 3.白血病相关性口腔病损的处理方法 3.1口腔卫生清洁临床上通常建议患者使用软毛牙刷，可用3%碳酸氢钠液或用抗纤溶漱口水预防口腔炎症。对于患有牙龈肿大、牙龈出血的患者，建议每日2次外用0.12%的洗必泰溶液或每日4次局部使用氟西诺泰0.05%凝胶，以治疗由菌群堆积造成的口腔感染。对于患有口腔溃疡的患者，可每日在创面涂1%～2%龙胆紫或用1∶5000呋喃西林纱条湿敷2～3次。 3.2粒细胞集落刺激因子研究表明，采用粒细胞集落刺激因子治疗可减少其中性粒细胞与白细胞的损伤，促进中性粒细胞与白细胞的修复，缓解化疗引起的中性粒细胞减少症，降低牙龈发生感染的风险。临床上有使用粒细胞集落刺激因子治疗牙龈增生及牙龈坏死等症状。Jamy等对27位白血病患者采用氟达拉滨、阿糖胞苷和粒细胞集落刺激因子的治疗方案，总体缓解率为78%。 3.3合理使用抗生素广谱抗生素可抑制口腔内的真菌、细菌群落的增殖感染，但长期大量使用会破坏了机体的正常菌群，导致菌群失调，增加真菌感染率。Hallbook等研究发现，接受环丙沙星预防的患者与未接受预防药物的患者相比，广谱抗生素的启动延迟3d，全身抗生素治疗中位时间缩短6d，提示临床上可以通过换药、停药或混合治疗的方法减弱抗生素的毒副作用。 3.4局部注射或涂抹血管收缩素由于化学疗法或放射线诱导活性氧对DNA碱基修饰及破坏，进一步损伤口腔黏膜中的基底上皮和血管内皮细胞，白血病患者口腔常出现牙龈出血。以肾上腺素为代表的血管收缩剂可短暂减少在辐射期间含氧血液的输送，从而减少活性氧对DNA的修饰，减轻氧化应激反应，达到减轻炎症的效果。 3.5局部激光治疗大量研究发现光生物调节疗法(photo biomodulation therapy，PBMT)可以提高细胞内白介素水平，促进胶原组织的合成，调节炎症和氧化应激蛋白质，能有效缓解口腔黏膜炎，促进口腔黏膜修复，有效治疗口腔溃疡等症状。 Martins等调查了50例接受PBMT治疗的白血病患者，通过检测唾液中的氧化应激和炎性细胞因子水平相含量，认为该治疗方法具有显著疗效。临床上常用紫外线照射溃疡面，5～10s/次，2次/d，促进上皮细胞组织再生，加速溃疡创口修复。 3.6臭氧水冲刷术医用臭氧已被证明对革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌，病毒和真菌有效，可用于改善微循环，并具有抗炎，镇痛和免疫调节特性。在低剂量时，臭氧可刺激内源性抗氧化剂活性，促进白介素和白三烯的产生，加速口腔黏膜修复。Kaur等报道了20例采用该方法治疗口腔溃疡的病例，统计显示臭氧水的改善效果略好于洗必泰组，但仍需要临床证据进一步论证。 4.总结与展望白血病相关性口腔病损在不同程度上影响着患者的生活质量，而部分白血病患者的临床首发症状可能在口腔，因此口腔医生不仅需要为其提供专业的口腔护理，还要具备相关白血病的专业知识，为患者寻求系统规范的诊疗提供帮助。关于白血病相关性口腔病损如牙龈增生、牙龈出血、口腔黏膜溃疡等，尽管目前有多种多样的治疗方法，但原则上仍以局部处理为主。对于化疗后诱发的严重继发性口腔病损，可酌情在血液科医生指导下更换化疗药物或调整化疗周期。随着化疗药物的不断改善、口腔医生的早发现早处理和多学科会诊的联合诊治，白血病相关性口腔病损将会得到较好的预防和改善。

VIEW MORE →

早预防早治疗，带你快速了解白血病！

白血病俗称“血癌”，是一类起源于造血(淋巴)干细胞的恶性疾病。是我国最常见的恶性肿瘤之一。根据回顾调查，各地区白血病的发病率在各种肿瘤中占第六位、第七位。儿童、青少年中白血病为恶性肿瘤的第一位。白血病是骨髓、脾、肝等造血器官中白血病细胞的恶性增生，可随血液流动到全身各组织脏器中，临床可见有不同程度的贫血、出血、感染发热以及肝、脾、淋巴结肿大和骨骼疼痛。出现这些症状要小心当大量增殖的白血病细胞，妨碍骨髓正常的造血功能时，就会导致正常血细胞的功能发生障碍： 1.红细胞减少——贫血：主要包括乏力、面色苍白、心悸、气短、下肢水肿等症状 2.血小板减少——出血：主要表现为皮肤黏膜出血，包括鼻出血、牙龈出血、口腔血疱、皮肤出血点等。 3.正常白细胞减少——感染：主要包括发热、咽痛、牙龈肿痛、咳嗽、咳痰等，部分患者有肛周红肿、疼痛等肛周感染症状，患者也可能有腹痛、腹泻、肠道感染症状，或尿频、尿急、尿痛、泌尿系感染症状。部分患者因白血病细胞浸润，会出现淋巴结肿大、肝脾肿大、牙龈增生、骨痛等症状。白血病的病因有哪些? 白血病的病因比较复杂，可由内因、外因引起，而且是多种因素互相作用的结果。 ——内因—— 1. 遗传因素：有染色体畸变的人群白血病发病率高于正常人。有白血病家族史的人患白血病的危险是无家族史者的12倍。但白血病不是直接遗传，而是间接遗传，称易感性遗传，即在同一环境下，那些遗传体质易受某些因素影响的人才容易诱发白血病。 2. 其他因素：环境污染、食品污染等因素都有可能导致白血病患儿的出现，例如某些瓜果蔬菜上有残留农药，以及一些不符合卫生标准的食品和饮水都有可能是致病的原因。 ——外因—— 1、化学因素：建筑工地、装修使用含有苯的涂料油漆，日用化工产品包括含有苯胺的染发剂、荧光增白剂、染料等;其中甲醛是WHO认定的致癌致畸物质，临床数据显示，房屋装修与白血病发病密切相关，尤其是儿童白血病。 2、生物因素：比如感染病毒HTLV-1(人类T淋巴细胞白血病病毒)和HIV(人类免疫缺陷病毒)，会引起白血病的发生。 3、放射因素：一次或多次超过安全限量的放射线暴露，包括医疗辐射及工业辐射，都有可能会引起白血病。白血病能治好吗? 由于白血病分型和预后分层复杂，因此没有千篇一律的治疗方法，需要结合细致的分型和预后分层制定治疗方案。目前主要有下列几类治疗方法：化学治疗﹑放射治疗﹑靶向治疗、免疫治疗、干细胞移植等。通过合理的综合性治疗，部分患者能够得到治愈，幼儿期的白血病如能及时发现发热、出血、贫血、肝脾和淋巴结肿大，不明原因的关节痛、头痛、恶心、呕吐和神经系统症状，以及血化验报告异常(如白细胞增多)等情况，早期作出诊断，并采用恰当的治疗手段，往往都能取得满意的疗效。如何预防白血病同其他癌症一样，白血病虽然不能做到完全预防，也能取得相对预防的效果。 1. 从事放射线工作的人员要做好个人的防护。妇女孕期要尽量避免过多地接触X射线和其他有害的放射线，孕期不可吸烟，也要避免被动吸烟。 2. 减少苯的接触和保持家庭环境绿色健康，慢性苯中毒主要损伤人体的造血系统，引起白细胞、血小板数量的减少而诱发白血病。 3. 不要滥用药物，使用氯霉素、细胞毒类抗癌药、免疫抑制剂等药物时要小心谨慎，必须有医生指导下方可使用。 4. 要让儿童远离微波辐射，尽量减少与手机、电脑、电视等有辐射的电器的接触时间，避免因儿童免疫力低下导致其基因突变，从而诱发白血病。 5. 要注意食品卫生，最好选择绿色食品，瓜果蔬菜食用前要洗净、浸泡、削皮等无害化处理，禁止儿童食用防腐剂、添加剂超标的劣质小食品，尽量不吃垃圾食品。 6. 要养成健康的生活方式，保证睡眠充足，营养合理，经常参加户外体育锻炼，注意保暖。由此可见，日常生活中针对白血病的预防也是很必要的，还希望大家能够积极采取有效的预防措施，远离化学毒物，电离辐射，不要乱用药，预防各种病毒感染，以免白血病的发生，能够拯救一个家庭。

VIEW MORE →

MRD或可指导复发/难治慢性淋巴细胞白血病患者治疗

布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂伊布替尼单药持续应用可使复发/难治慢性淋巴细胞白血病（R/R CLL）患者无进展生存期（PFS）显著延长。高选择性B淋巴细胞瘤-2（BCL2）抑制剂维奈克拉无论是单药应用或联合利妥昔单抗的固定疗程治疗均能使R/R CLL患者获得长期缓解。但这些方案并不能治愈R/R CLL，且由于反复或持续用药，患者可能产生耐药并导致疾病进展。一项II期试验结果表明，伊布替尼和维奈克拉联合一线治疗R/R CLL疗效较好。已有证据表明，对于持续完全分子学缓解的慢性髓系白血病患者，可安全地停止靶向治疗。微小残留病（MRD）阴性可作为R/R CLL患者深度缓解的替代性标志物。基于此，有研究者开展了一项开放标签的随机II期试验，旨在探究MRD指导下对R/R CLL停止或重新开始治疗是否可行。研究方法纳入标准：（1）年龄≥18岁；（2）既往治疗线数≥1；（3）伴/不伴TP53基因突变；（4）未暴露过BTK抑制剂或BCL2抑制剂；（5）肌酐清除率≥30mL/min。以28天为一个周期，所有患者接受15个周期的伊布替尼治疗（口服420mg每日一次[QD]），前2个周期为伊布替尼单药治疗，第3周期的第1天起加用维奈克拉。维奈克拉起始剂量为20mg QD，之后按照50mg、100mg、200mg、400mg QD每周剂量递增，然后400mg QD维持至15个周期结束。在第9和12个周期结束时，对患者进行外周血MRD评估；第15个周期的第15天，对患者进行外周血和骨髓MRD评估。治疗开始后的第27个月进行第2次骨髓MRD评估。对于15个周期的第15天MRD阴性的患者，在15个治疗周期完成后进行随机分组（1:2），继续进行伊布替尼治疗或停止治疗（图1）。此后，2年内每3个月随访一次，第3年开始，每4个月随访一次，对患者进行外周血MRD评估。对于MRD转阳或再次出现CLL症状的患者重新开始12个周期的伊布替尼+维奈克拉治疗后，采用伊布替尼继续治疗直到不可耐受的毒性或疾病进展。图1 主要终点为：停止治疗组患者停止治疗12个月后（开始治疗27个月）总生存（OS）率。次要终点：所有患者第9、12、15周期以及停止治疗后的MRD水平，PFS，OS和总缓解率（ORR）等。研究结果患者基线特征 2017年7月12日至2019年1月21日共入组了225例患者，中位年龄为68岁（IQR 61-72）。男性占比70%（n=157），女性占比30%（n=68）。160例患者（71%）接受过标准化学免疫治疗。222例检测到基因组异常的患者中有59例患者（27%）有基因组复杂性（定义为≥3个基因突变）。患者基线特征见表1。表1 疗效分析在第15周期，225例意向治疗人群中，有81例患者（36%）获得外周血和骨髓MRD阴性，112例（50%）获得外周血MRD阴性，84例（37%）获得骨髓MRD阴性。治疗期间，第9周期（74例患者[33%]MRD阴性）到第12周期（99例患者[44%]MRD阴性）外周血MRD情况改善。经过15个周期的治疗，225例患者的ORR为86%，完全缓解（CR）率为64%（图2）。图2 225例患者中，有188例患者（84%）完成了维奈克拉联合伊布替尼治疗，直到第15个周期进行随机分组。188例患者中有107例患者获得外周血MRD阴性，其中78例患者（73%）获得骨髓MRD阴性。225例患者中有72例外周血和骨髓MRD阴性患者接受了随机分组（24例患者继续予以伊布替尼治疗，48例患者停止用药）。截至2021年6月22日，中位随访34.4个月（IQR 30.6-37.9），208例患者存活且未失访。225例患者的预估27个月PFS率为88%（95%CI 83-92），预估27个月OS率为94%（95%CI 90-97）。研究达到主要终点，随机分组后停止治疗组27个月PFS率为98%（95%CI 89–100），高于预先设定的75%；继续予以伊布替尼治疗组患者预估27个月PFS率为96%（95%CI 79-100）。安全性分析在随机分组前的15个周期中，225例患者中有206例患者（92%）报告了≥1次不良事件（AE）。225例患者中有107例（48%）发生严重AE。感染（130/225，58%）、中性粒细胞减少（91/225，40%）和胃肠道不良事件（53/225，24%）是前15个周期中报告最常见的AE。在维奈克拉剂量爬坡期间，225例患者中有11例患者（5%）报告了2-3级肿瘤溶解综合征（TLS），均为实验室TLS。 15个周期后，未进行随机分组且继续进行伊布替尼维持治疗的116例患者中，有46例患者（40%）在治疗中发生严重AE。随机分组后，24例继续伊布替尼治疗患者中，有8例患者（33%）发生严重AE，1例患者（4%）发生房颤；48例停止治疗患者中，有4例患者（8%）发生严重AE，未报告有房颤（表2）。表2 研究结论在MRD的指导下，伊布替尼+维奈克拉限时治疗对R/R CLL具有有利的获益-风险特征。但考虑试验的局限性，研究结果应被认为是描述性结果，关于长期生存的决定性数据尚待公布。停止治疗后无患者发生疾病进展，随访中MRD复阳和再次出现CLL症状的患者成功地重新开始治疗，这提示在MRD指导下停止治疗或基于MRD对R/R CLL患者重新开始靶向治疗是可行的。参考来源： Kater AP, et al. Minimal residual disease-guided stop and start of venetoclax plus ibrutinib for patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukaemia (HOVON141/VISION): primary analysis of an open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2022 Jun;23(6):818-828.

VIEW MORE →

慢性淋巴细胞白血病的研究进展

第24届全国临床肿瘤学大会暨2021年CSCO学术年会于2021年9月25-29日举行，本届大会的主题为“聚焦创新研究，引领原创未来”。大会继续秉承CSCO的根本宗旨，在特殊时期采取新的形式积极开展学术交流活动，促进国内临床肿瘤学领域的学术交流和科技合作，鼓励支持临床研究和创新，提倡多学科规范化综合治疗基础上的精准肿瘤学，积极推动学科大发展。 CLL患者预后相关的研究进展徐卫教授首先就CLL预后相关的研究进展进行了介绍。今年EHA大会上公布了一项探索CLL突变基因对于临床预后影响的研究结果。这项纳入4764例患者的研究结果显示，36.8%(1720例)的CLL患者含有BIRC3、EGR2、NFKBIE、MYD88、NOTCH1、POT1、SF3B1、TP53、XPO1的基因突变，28.0%(1301例)的CLL患者仅具有上述9项基因中的1种基因突变。单因素分析显示，除MYD88基因突变外，其他8个基因突变与至首次治疗时间(TTFT)的缩短存在关联。今年EHA大会上还公布了一项关于荷兰CLL患者的第二原发恶性肿瘤(SPM)发病情况的研究。该研究纳入23622例CLL患者，其中61%的患者为男性，中位年龄为69岁。中位随访4年时，4062例(17%)患者发生SPM。相比于一般人群，CLL患者SPM发生风险增高66%，同时18-60岁CLL患者SPM发生风险高于≥60岁CLL患者。初治CLL的研究进展徐卫教授随后对初治CLL的研究进展进行了介绍。III期RESONATE-2研究对比了BTK抑制剂伊布替尼和苯丁酸氮芥一线治疗CLL患者的疗效。该研究近期公布的长期随访结果显示，中位随访6.5年时，伊布替尼组患者的总生存(OS)率达到78%，中位无进展生存期(PFS)未达到，总缓解率(ORR)达到92%，完全缓解(CR)/伴血液学未完全恢复的完全缓解(CRi)率达到34%。伊布替尼在该研究中展现出了较好的长期疗效，是CLL患者较好的一线治疗选择。 II期CAPTIVATE研究则探索了固定疗程的伊布替尼联合Bcl-2抑制剂维奈克拉方案治疗CLL的疗效。今年ASCO大会上公布的研究结果显示，中位随访时间27.9个月时(范围：0.8-33.2)，接受固定疗程伊布替尼联合维奈克拉治疗的患者的ORR达到96%，CR率达到55%(95%CI：48%-63%)。88例获得CR的患者中，78例(89%)患者获得持久性CR(持续时间≥1年)。固定疗程方案的24个月PFS率为95%，24个月OS率为98%。77%的患者外周血(PB)微小残留病(MRD)为阴性状态，60%的患者骨髓(BM)MRD为阴性状态。此外，固定疗程方案带来的疗效获益不受到del(17p)、TP53突变等预后因素的影响。 III期GLOW研究同样探索了固定疗程的伊布替尼联合维奈克拉方案一线治疗CLL的疗效。该研究纳入老年(≥65岁)CLL患者随机分配接受12个周期的伊布替尼联合维奈克拉方案或奥妥珠单抗联合苯丁酸氮芥方案治疗。今年EHA大会上公布的研究结果显示，中位随访27.7个月时，伊布替尼联合维奈克拉组患者的PFS更长(中位PFS：未达到 vs 21.0个月)，CR/CRi率显著更高(38.7% vs 11.4%;P<0.0001)，治疗结束后3个月的PB MRD阴性率(54.7%vs 39.0%)和BM MRD阴性率(51.9% vs 17.1%)也更高。固定疗程的伊布替尼联合维奈克拉方案可为初治CLL患者带来较好的临床获益，其治疗前景值得关注。复发难治CLL的治疗进展徐卫教授随后对复发难治(R/R)CLL的研究进展进行了介绍。嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)免疫疗法是近年来血液肿瘤领域中备受关注的新型疗法，I/II期TRANSCEND CLL 004研究探索了CD19 CAR-T疗法Lisocabtagene Maraleucel(liso-cel)联合伊布替尼在R/R CLL患者中的疗效。研究结果显示，liso-cel联合伊布替尼治疗R/R CLL的ORR达到95%，CR/Cri率达到47%。CAR-T疗法在R/R CLL中的治疗前景值得期待。高度选择性、非共价结合BTK抑制剂LOXO-305在R/R CLL中的治疗前景同样值得关注。I/II期BRUIN研究结果显示，中位随访6个月时，LOXO-305治疗R/R CLL患者的ORR达到63%。对于既往BTK抑制剂治疗失败的R/R CLL患者，LOXO-305的ORR仍达到62%。对于既往BTK抑制剂治疗失败的R/R CLL患者，LOXO-305有望提供新的治疗选择。总结徐卫教授最后总结道：III期RESONATE-2研究的长期随访结果证实了伊布替尼为初治CLL患者带来的长期获益。固定疗程方案在初治CLL中展现出较好的初步疗效，其运用前景值得关注。免疫疗法与靶向药物的联合方案在R/R CLL患者中展现了出色的疗效，期待未来相关研究的长期随访结果，为R/R CLL的治疗策略提供更多指导。

VIEW MORE →

李会然治愈髓系白血病 m2案例

李会然女就诊年龄51岁治愈髓系白血病 m2案例河北省石家庄无极县里成道村，经患者叙述，从2013年3月份开始，反复感冒，嗓子疼，一直按感冒治疗，后面发现小腿和脚面有很多出血点，在无极县医院查血常规，发现血小板只有12个，后于2013年6月在石家庄二院确诊髓系白血病M2，在二院化疗一次后，于2013年7月29日来我院，来后马上配合中药治疗，按疗程做4次化疗后，逐步拉长化疗间隔时间，第五次化疗间隔3个月，依次6个月，9个月，12个月，停疗。后一直中药治疗，化疗期间中药一直没间断，从2015年3月中药进入巩固期。以后每年定期复查骨穿，都是一切正常。2018年年底中药彻底停用。2019年11月又复查骨穿，还是一切正常，后面我会把李会然病例整理出来。李会然49岁确诊，现在56岁，身体特别棒，洗衣服，做饭，接送孙子上学一点问题没有。李会然离我们医院只有1公里，来我们医院治疗的患者，可以亲自去家里了解一下情况。李会然和我们院长还有一层关系，在这我就不说了，大家有机会亲自去了解吧。李会然电话13472136722 18712922044 第一次住院病例第三次住院复查结果，病例太多，不一一展开，请看2019年5月，11月复查结果。 2019年5月份复查结果 2019年11月复查结果和照片

VIEW MORE →

慢性髓系白血病三线治疗的现状与未来方向

靶向BCR-ABL1的ATP竞争性酪氨酸激酶抑制剂(TKI)是治疗费城染色体(Ph)+ 慢性髓系白血病(CML)的主要药物。虽然TKI已经极大改善了CML患者的总体生存，但仍有很多患者会出现治疗失败，且治疗线数越多，预后越差。目前一线和二线CML治疗方案有明确的指南推荐，但是，无论NCCN指南、ELN指南还是中国指南，对三线及以上CML治疗尚无明确的标准方案和指导原则。三线TKI的选择取决于患者的合并症、既往不良事件(AE)、突变特征、药物相互作用和依从性，但治疗选择却相对有限。因此，对两种以上TKI耐药/不耐受的CML患者仍存在很大的未满足需求。本文为大家盘点了后线CML的现有和在研药物，展望未来可能的治疗方向。三线CML治疗现状耐药：一线伊马替尼治疗5年时因耐药转换二线药物的比例为15%-20%[1]，二线治疗的耐药率更高，60%-70%患者在治疗两年时不能达到主要分子学缓解(MMR)和完全细胞遗传学缓解(CCyR)[2]。许多CML患者有较高的疾病进展风险，且序贯使用的TKI越多，结局越差。不耐受：由于脱靶效应，当前TKI存在长期毒性，接受≥2种TKI治疗的患者存在较高的不耐受风险。突变：序贯使用TKI可导致耐药突变的出现，其中T315I突变会导致对除普纳替尼外的所有现有TKI耐药。在二线治疗中，T315I突变的总体发生率为2-14%，占二线BCR-ABL1所有突变的9-53%[3]。治疗选择：在对二线治疗不耐受和耐药的病例中，缺乏良好获益的治疗选择。目前国际上常用的三线疗法包括普纳替尼(第三代TKI，未在中国上市)和高三尖杉酯碱(蛋白质翻译抑制剂，诱导荷瘤细胞BCR-ABL1凋亡)。根据ELN 2020建议，对于无显著心血管风险因素且对2代TKI耐药且无特定突变的患者，普纳替尼优于替代2代TKI。异基因造血干细胞移植(allo-SCT)是对几乎全部TKI耐药/不耐受患者的一种选择。如果在诊断的第一年内进行，allo-SCT后的5年生存率为70%，一年以上则为60%。指南：由于缺乏充分数据，指南中对于三线及以上治疗的推荐也并不明确。虽然各指南都建议了二线患者应转换三线治疗的时机(例如二线6个月或12个月 BCR-ABL1IS>10%)，但这类建议的临床获益并没有被确证。指南没有明确规定三线及以上治疗的里程碑，但一般认为BCR-ABL1IS>1%或未达CCyR代表了治疗反应不佳，疾病进展风险较大。 2代TKI用于三线治疗：相关的研究主要为病例数较少的报告，显示长期结局较差。 3代TKI用于三线治疗：国际上已有泊舒替尼和普纳替尼获批用于三线治疗，其核心研究的疗效和安全性见表1。表1. 泊舒替尼和普纳替尼的核心研究数据三线CML在研药物目前正在开发新的BCR-ABL1靶向疗法，重点关注三线和/或具有T315I突变的患者，因为这些患者的治疗选择有限、效果有限。目前在研的三线CML药物概况见表2。表2. 在研三线BCR-ABL1靶向药物 HQP1351(olverembatinib)[6] HQP1351是一种具有T315I活性的3代TKI。在I期试验中，分别有94.5%、81%和60.5%的患者达到完全血液学缓解(CHR)、主要细胞遗传学缓解(MCyR)和CCyR，37.2%获得MMR。值得注意的是，携带T315I突变的患者达到CHR、MCyR、CCyR和MMR的人数多于无突变的患者。两项II期试验：在CC201中，分别有96.8%、75.6%、65.9%和48.8%的患者达到CHR、MCyR、CCyR和MMR。在CC202中，分别有60.9%、52.2%、26.1%的患者达到CHR、MCyR和MMR。在两项研究中，血小板减少是最常见的血液学治疗期间不良事件(TEAE)，而最常见的非血液学TEAE是皮肤色素沉着。 PF-114[7] PF-114是另一种3代TKI，在结构上与普纳替尼相似，但进行了改良以避免抑制VEGF-R，努力将心血管毒性降至最低。在一项包含51名患者的I/II期剂量探索研究中，最佳安全性和疗效剂量队列(300 mg QD)有11名患者。6/11名患者达到MCyR，4/11名患者达到MMR。研究中12名患者有T315I突变，其中3/12和4/12达到CHR和MCyR。11例接受≥400 mg QD的患者报告了3级皮肤毒性。 Vodobatinib(K0706)[8] Vodobatinib也是一种BCR-ABL1 TKI，但对T315I没有活性。 I期数据显示35名患者中，7名患者达到CCyR，4名患者保持CCyR。5名患者达到MMR，2名患者达到MR4.5。在方案修订后，研究排除了携带T315I突变的患者，该方案修订是由两名携带T315I突变的患者在研究的第一个周期中出现疾病进展所致。 Asciminib(ABL001)[9,10] Asciminib是一种新机制的BCR-ABL1抑制剂，机制名为特异性靶向ABL豆蔻酰口袋(Specifically Targeting the ABL Myristoyl Pocket, STAMP)。Asciminib以非ATP竞争性方式与ABL激酶的豆蔻酰口袋结合，因此与TKI具有不同的耐药特征，在对T315I突变有活性的同时，因豆蔻酰口袋的保守性使得脱靶效应得到了有效限制。因为与ATP竞争型TKI作用位点的互补性，Asciminib还可能与TKI协同作用，克服突变，降低TKI相关毒性。 I期试验中，在对≥2种TKI耐药或不耐受的患者中评价了asciminib单药治疗或与伊马替尼、尼洛替尼或达沙替尼联合治疗。探索出无T315I突变的患者推荐剂量为40 mg BID，T315I突变的患者推荐剂量为200 mg BID。在无T315I突变的患者中，分别有92%、60%、54%的患者达到CHR、MCyR和CCyR。6个月和12个月时分别有24%和36%的患者达到MMR。在T315I突变患者中，分别有88%、55%和41%的患者达到CHR、MCyR和CCyR。在6个月和12个月时，分别有21%和26%的患者达到MMR。 5种最常见的所有级别TEAE为疲乏(29.3%)、头痛(28.0%)、脂肪酶水平升高(26.7%)、关节痛(24.0%)和恶心(24.0%)。正在进行的III期试验(ASCEMBL)中，将233例既往接受≥2种TKI治疗的CML-CP成人患者按2:1的比例随机分配，接受Asciminib 40mg BID(n=157)或Bosutinib 500mg QD(n=76)治疗。第24周，Asciminib组和Bosutinib组的MMR率分别为25.5%和13.2%，达到了主要研究终点。第24周时的其他指标(ASC vs. BOS)：MR4：10.8% vs. 5.3%，MR4.5：8.9% vs. 1.3%，CCyR：40.8% vs. 24.2%。 Asciminib组和Bosutinib组中≥3级AE的发生率分别为50.6%和60.5%。最常见的≥3级AE为血小板减少(17.3% vs. 6.6%)、中性粒细胞减少(14.7% vs. 11.8%)、腹泻(0% vs. 10.5%)和丙氨酸转氨酶水平升高(0.6% vs. 14.5%)。Asciminib组因不良事件而终止治疗的比例(5.8%)低于Bosutinib组(21.1%)。其他非BCR-ABL靶向疗法[11] 几项正在进行的试验正在研究TKI联合各种其他药物的疗效，这些研究都旨在直接降低患者肿瘤负荷，对于后线CML患者具有一定意义，但有待更充分的数据验证。这些联用药物包括：干扰素-α、PD-1/PD-L1抑制剂、噻唑烷二酮类、二肽基肽酶IV抑制剂、JAK/STAT抑制剂、Wnt/β-catenin抑制剂、脂质体反义寡脱氧核苷酸、TGF-β抑制剂、RAS抑制剂、雷帕霉素抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、去甲基化药物、极光激酶通路抑制剂和BCL-2抑制剂。总结三线及以上CML治疗存在耐药/不耐受率高、缺乏有效治疗选择(尤其是在中国)、缺乏明确指南指导等问题，正在开发的三线疗法主要集中在新的BCR-ABL1 TKI，并致力于解决现有3代TKI的一些主要问题(例如高心血管毒性);此外，也有新一类治疗机制的代表asciminib通过STAMP抑制机制发挥作用，在III期研究中总体疗效和安全性优于泊舒替尼，为CML治疗带来更多可能，可能有助于解决CML后期治疗中的关键未满足需求。

VIEW MORE →

高危MCL的诊断及治疗

VIEW MORE →

CLL的诊断及鉴别诊断 | 第四届中国慢性淋巴细胞白血病大会

CLL是一种淋巴增殖性疾病，来源于成熟的单克隆B淋巴细胞。其主要发生在中老年人群中，以淋巴细胞在外周血、骨髓、脾脏和淋巴结聚集为特征。小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)与CLL是同一种疾病，是CLL的非白血病表现，统称为CLL/SLL。 CLL诊断徐卫教授表示，目前随着大众健康意识的提高，CLL多为体检时发现，其诊断的三项标准如下： 1.外周血单克隆B淋巴细胞计数≥5×109/L。(在2016版世界卫生组织[WHO]肿瘤分类中，当外周血单克隆B淋巴细胞计数<5×109/L时，如无髓外病变，即使出现血细胞少或疾病相关症状，也不能诊断为CLL。但2018年更新的国际CLL工作组标准仍将此种情况诊断为CLL。) 2.国际慢性淋巴细胞白血病工作组(iwCLL)的“慢性淋巴细胞白血病诊断、治疗指征、疗效评估及支持治疗指南(2018版)”指出：无论外周血B淋巴细胞多少或淋巴结是否受累，典型骨髓浸润所致的血细胞减少诊断为CLL。徐卫教授表示此种情况少见，但应引起大家重视。 3.外周血涂片中特征性表现为小的、形态成熟的淋巴细胞显著增多，其细胞质少、核致密、核仁不明显、染色质部分聚集，并易见涂抹细胞。外周血淋巴细胞中不典型淋巴细胞及幼稚淋巴细胞≤55%。典型流式细胞学免疫表型：CD19+、CD5+、CD23+、CD200+、CD10-、FMC7-、CD43+/-;表面免疫球蛋白(slg)、CD20及CD79b弱表达(dim)。根据流式细胞术检测的免疫表型积分(如下表)，典型CLL积分在4～5分，0～2分可排除CLL，而3分者需要排除其他类型B细胞慢性淋巴增殖性疾病(B-CLPD)。此外，骨髓免疫组化LEF1也可帮助诊断CLL，LEF1仅在CLL中表达阳性，在其他B细胞淋巴瘤中均表达阴性。随后，徐卫教授介绍了CLL/SLL的前驱病变——单克隆B淋巴细胞增多症(MBL)，MBL的诊断标准如下： B细胞克隆性异常; 单克隆B淋巴细胞<5×109/L; 无肝、脾、淋巴结肿大(淋巴结长径<1.5cm); 无贫血及血小板减少; 无慢性淋巴增殖性疾病(CLPD)的其他临床症状。 MBL有多种免疫表型，如CLL表型、不典型CLL表型和非CLL表型。徐卫教授强调，当患者出现不典型CLL表型或非CLL表型，需要进行全面检查(如影像学、骨髓活检等)，以排除白血病期的非霍奇金淋巴瘤。如果是CLL表型，CLL细胞计数检查为高计数(CLL细胞≥0.5×109/L)MBL的患者需要进行定期随访。 CLL、MBL、SLL具有相同的免疫表型，下图详细区分了这三个概念： CLL鉴别诊断接下来，徐卫教授分别详细介绍了CLL与其他B-CLPD的鉴别诊断。 1.CLL与MCL 80%的套细胞淋巴瘤(MCL)患者诊断时即处于晚期(Ⅲ/Ⅳ期)，90%的MCL患者常伴随结外播散病灶，80%的MZL患者外周血存在MCL细胞(流式细胞学检测比例更高，可达92%)。套细胞淋巴瘤(MCL)的免疫表型特点为CD5+、Cyclin D1+，同时表达CD19、CD20、CD22和CD79β等。MCL的CD20、slg和CD79β表达比CLL强。大多数MCL患者CD23阴性(25%弱阳性)，CD11c阴性。 CD23在鉴别CLL和MCL中具有重要价值：CD23阳性率>92.5%为CLL，<30%为MCL，30%-92.5%则较难判断(如下图)。可通过CD148和CD200进行进一步鉴别：CD148在CLL中弱表达，在MCL中强表达;CD200在CLL中强表达，在MCL中则为阴性(如下图)。此外，染色体t(11;14)(q13;q32)异常导致CCND1基因与免疫球蛋白重链(IGH)基因易位被认为是MCL的遗传学基础，见于95%以上的MCL患者，可有助于MCL诊断。 2.CLL与FL 徐卫教授表示，滤泡性淋巴瘤(FL)与CLL的鉴别较为容易，FL的免疫表型特点：表达全B细胞标记CD19、CD20、CD22、CD79α、FMC7和生发中心抗原CD10、BCL2、BCL6、CD20荧光强度属于正常淋巴细胞，部分患者CD23阳性，CD5阴性。且80%的FL患者具有t(14;18)(q32;q21)。 3.CLL与SMZL 脾边缘区淋巴瘤(SMZL)常伴巨脾，脾白髓的生发中心、脾门淋巴结受侵犯，骨髓、外周血常受累(细胞膜边缘常伴有绒毛状突起)，浅表淋巴结和结外组织罕见受累，30%-40%的SMZL患者可检测到血清单克隆免疫球蛋白。徐卫教授强调，SMZL侵犯骨髓方式常为窦内侵犯，而很少为小梁旁侵犯。 SMZL无特异性抗原表达，因此需要进行排除性诊断，其最低诊断标准如下：脾组织学+CLL免疫表型积分≤2分; 如不能获得脾组织学检测结果时，典型血液和骨髓形态学+免疫表型+骨髓窦内CD20阳性细胞浸润。徐卫教授表示，脾肿大患者，如不能获得脾组织学检测结果时，典型的血液和骨髓表现足以诊断。 4.CLL与LPL/WM 淋巴浆细胞淋巴瘤(LPL)是由小B细胞、浆细胞样淋巴细胞和浆细胞组成的恶性肿瘤。华氏巨球蛋白血症(WM)的骨髓中有浆细胞样淋巴细胞浸润，血清中存在单克隆IgM。MYD88 L265P突变是WM最常见的基因突变，但应注意的是，其他淋巴瘤也会具有MYD88 L265P突变。 5.CLL与HCL 毛细胞白血病(HCL)以脾肿大、全血细胞少为主要表现，单核细胞减少为特征性表现。骨髓活检呈“煎鸡蛋样”改变。细胞化学染色抗酒石酸酸性磷酸酶颗粒染色强阳性。免疫表型检测CD11c、CD20等为强阳性。Annexin A1是鉴别HCL的标记之一，在HCL中表达阳性，其他B细胞淋巴瘤中表达阴性。 6.CLL与B-PLL 当排除CLL伴Richter转化、CLL伴幼淋细胞增多、MCL母细胞变异型、MZL伴幼淋细胞增多、毛细胞白血病变异型(HCL-v)，且外周血幼淋细胞占淋巴细胞比例≥55%，则可诊断为B幼淋巴细胞白血病(B-PLL)。B-PLL患者中常见复杂核型，且50%的患者p53基因异常。总结最后，徐卫教授对B-CLPD的鉴别诊断进行总结(如下图)。她强调，临床中有一类B-CLPD根据临床特点、细胞形态、免疫表型、细胞/分子遗传等检测仍不符合上述任何一亚类，可诊断为B-CLPD-U。这类患者应尽可能多的获得足够组织学标本进行充分诊断，如淋巴结活检、脾切除活检等。

VIEW MORE →