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多发性骨髓瘤做了自体移植还会复发吗？

复发是患者、家属和医生都最不愿意谈及的话题;但遗憾的是，尽管随着治疗进步，多发性骨髓瘤患者的生存状况有了很大的提高，但是无论使用什么治疗手段，迄今为止多发性骨髓瘤还是一个不能根治的疾病1，患者在治疗过程中仍然会经历复发。自体移植尽管不能根除疾病，但能延缓复发经过大量研究发现，新诊断的多发性骨髓瘤患者在一开始治疗时达到尽量深的缓解，也就是尽可能清除骨髓瘤细胞，有助于延缓疾病复发。自体造血干细胞移植(自体移植)是“自身造血干细胞保护下的大剂量化疗”。由于有患者自己的造血干细胞保护，所以能够给予大剂量化疗，这样就能更加彻底的清除在药物治疗后残余的骨髓瘤细胞，达到延缓复发的目的。为了评价自体移植在多发性骨髓瘤治疗中的作用，医学上设计了严谨的对照研究：一组患者在药物治疗后进行自体移植，另一组患者只单纯给予药物治疗;结果发现自体移植组在50个月后疾病进展，而单纯药物治疗组36个月后疾病就进展了。更重要的是，单纯药物治疗组中约80%的患者在疾病进展进行药物治疗后还是最终进行了自体移植，而未进行自体移植的患者主要是因为治疗效果不佳而不能再进行自体移植了2。我国多家移植中心的研究也共同显示，自体移植能够延缓多发性骨髓瘤患者的复发时间、改善患者的生活质量、延长总的生存时间3-5。延缓疾病进展，让患者有了更多的时间享受更好的生活质量，少受骨痛、贫血等症状的折磨。多发性骨髓瘤患者很多都是老年患者，生活质量的改善不但减少了患者自己的痛苦，还减少了家人因为陪同看病、照顾患者带来的时间以及经济上的损失。另外，现在骨髓瘤的治疗进步很快，延缓疾病进展为患者带来了未来治愈的希望。如果自体移植后复发了怎么办? 复发是所有人都不愿意面对的问题，在震惊以后选择合适的治疗方式是我们的当务之急。随着更多新药在我国上市，多发性骨髓瘤患者在复发后有了更多的治疗选择。对于自体移植后首次复发的患者，我们的治疗目标还是要获得尽量深的缓解，延长患者的无进展生存期1。具体来说6-7：患者在首次复发后，首先还是需要药物治疗，具体的药物治疗方案会考虑与之前治疗的间隔时间。通常来说，患者需要使用包含新药(如达雷妥尤单抗或塞利尼索)的三药到四药联合治疗。对既往从未接受过自体移植的患者，应考虑药物治疗缓解后进行自体移植;一般认为首次自体移植后缓解时间超过2-3年的患者，可考虑再次自体移植6-7。患者如果在首次自体移植后2年内复发、或是高危年轻患者，如果有合适的供者，也可考虑异基因造血干细胞移植(简称“异基因移植”)。如果有新药临床试验，也可以考虑参加临床试验。总体来说，针对复发后患者的治疗仍然比较棘手，以上列出的治疗原则供大家参考，临床中医生要根据每个患者的具体情况、综合各方面的因素来制定治疗方案。 Q：听说异基因移植比自体移植更不容易复发，多发性骨髓瘤患者可以直接做异基因移植吗? A：理论上异基因移植，因为用的是别人的造血干细胞，所以能产生移植物抗肿瘤作用，复发的风险低于自体移植。但是实践中异基因移植并未在多发性骨髓瘤患者中广泛开展，主要是因为： • 异基因移植对患者的身体条件要求更高，而多发性骨髓瘤患者往往是老年人，很难耐受异基因移植 • 异基因移植需要合适的供者，这也限制了其应用目前，通常只有年轻高危、且有合适供者的多发性骨髓瘤患者才会考虑异基因移植。无论患者还是医生，都有一个共同心愿：根治多发性骨髓瘤、让复发不再发生!现在我们正在朝着这个目标努力，但在它还没有实现之前，患者一定要注意：为了降低疾病复发，在自体移植后也要遵守医嘱服药、按时随访复查!

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边缘区淋巴瘤的新药治疗

边缘区淋巴瘤(MZL)是一种具有异质性的惰性疾病。粘膜相关淋巴组织的结外MZL是最常见的类型，约占所有MZL的70%，可能累及任何解剖部位。脾MZL约占所有MZL的20%，而淋巴结MZL是最罕见的MZL类型。总体而言，MZL的总生存(OS)情况较好，但疾病复发频繁，可能严重影响患者的生活质量。因此，MZL患者可能需要多线治疗。MZL的前线治疗通常选择能对疾病进行有效局部控制，同时无副作用(或副作用较少)的治疗手段。前线治疗手段主要包括放疗、手术或单克隆抗体治疗。对于就诊时为晚期或复发患者，如果局部治疗无效，可选择全身治疗和化疗。靶向药物和新型药物可为患者提供无化疗的替代治疗方案。本文简要汇总了目前应用于复发难治(R/R)MZL患者的新型药物。布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂通过阻断BTK信号通路抑制B细胞信号转导，可阻碍B细胞恶性肿瘤中肿瘤成分的迁移、增殖和存活。伊布替尼是一款“first-in-class”共价BTK抑制剂，对所有MZL亚型均有活性。二代BTK抑制剂泽布替尼在R/R MZL中的运用目前也正在探索中。伊布替尼一项纳入63例MZL患者的II期临床研究结果证实了伊布替尼(560mg/天)治疗R/R MZL的疗效和安全性。该研究纳入患者中约50%为结外MZL、22%为脾脏MZL、22%为淋巴结MZL。长期随访数据显示，伊布替尼治疗R/R MZL的总缓解率(ORR)为58%，完全缓解(CR)率为10%。中位随访33个月时，中位缓解持续时间(DOR)为27.6个月，中位无进展生存期(PFS)为15.7个月，中位总生存期(OS)未达到。所有亚型MZL的缓解情况一致。伊布替尼目前已获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准，用于治疗既往至少接受过一种抗CD20单克隆抗体治疗失败的MZL患者。泽布替尼泽布替尼可增加 BTK结合率，减少脱靶毒性作用。II期Magnolia研究(BGB-3111-214)纳入了68例既往接受过多线治疗的R/R MZL患者接受每日2次160mg泽布替尼的治疗。研究纳入患者的中位年龄为70岁，1/3的患者对既往治疗无效。研究结果显示，泽布替尼治疗R/R MZL的ORR为74%，CR率为24%，其中结外MZL患者的CR率达到40%。至缓解时间为2.8个月，与伊布替尼相似。6个月PFS率为80%，9个月PFS率为67%。磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂 PI3K抑制剂在R/R MZL中同样具有治疗前景。相关研究探索了PI3K抑制剂Idelalisib、Duvelisib、Copanlisib、Parsaclisib和Umbralisib在R/R惰性淋巴瘤患者(包括R/R MZL患者)中的疗效。研究结果显示，PI3K抑制剂在R/R MZL患者中的ORR为47%-78%，但CR率较低，仅为7%-33%，同时PI3K抑制剂的治疗伴有感染、炎症不良事件或代谢改变等相关毒性。PI3K抑制剂中Copanlisib和Umbralisib在R/R MZL中疗效数据相对更优。 Copanlisib CHRONOS-1研究评估了Copanlisib单药治疗R/R MZL的疗效和安全性。该研究入组了23例R/R MZL患者，其中50%的患者对最后一次治疗难治，83%的患者对所有既往治疗难治。研究结果显示，Copanlisib治疗R/R MZL患者的ORR为78%，CR率为13%。中位DOR为17个月，45%的患者在治疗2年时维持疾病缓解状态。中位PFS为24个月，2年PFS率为56%。 CHRONOS-3研究随后探索了Copanlisib联合方案在R/R MZL患者中的疗效，该研究纳入R/R MZL患者随机分配接受Copanlisib联合利妥昔单抗(66例)或安慰剂联合利妥昔单抗(29例)治疗。研究结果显示Copanlisib联合利妥昔单抗组患者的ORR为76%，CR率为39%，而利妥昔单抗联合安慰剂治疗组患者的ORR和CR率分别为41%和10%。试验组的中位PFS为22个月，对照组中位PFS为12个月。该研究证实了Copanlisib在R/R MZL患者中的活性，并证实其与利妥昔单抗联合治疗有效。研究中接受Copanlisib治疗的患者最常见的不良事件(AE)为高血糖和高血压。 Umbralisib Umbralisib是一种PI3Kδ和CK1-ε的双效抑制剂。II期UNITY-NHL研究探索了Umbralisib在既往接受过多线治疗的MZL患者中的疗效。该研究共纳入69例R/R MZL患者(55例结外MZL、29例淋巴结MZL和16例脾MZL)，其中25%的患者对最后一次治疗难治。研究结果显示，R/R MZL患者的中位至缓解时间为2.8个月，ORR为49%，CR率为16%。3种MZL亚型患者的治疗缓解情况一致。中位随访28个月时，中位DOR和中位PFS均未达到。总结 R/R MZL治疗成功的关键为序贯应用新的治疗策略。靶向药物和新型药物为既往接受过多线治疗的MZL患者提供了新的治疗机会，同时避免了细胞毒性药物的反复使用。

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边缘区淋巴瘤的规范诊治++第四届中国淋巴瘤个体化治疗大会

MZL概述：流行病学及相关危险因素边缘区淋巴瘤(MZL)是一组起源于淋巴滤泡的边缘区B细胞淋巴瘤，可发生于脾、淋巴结和黏膜淋巴组织，约占所有非霍奇金淋巴瘤(NHL)的10%。MZL的发病率较低，在西方国家发病率约为5%-15%，在中国的发病率为7.8%。MZL存在较强的异质性，WHO将MZL分为三种类型：结外粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤(EMZL)、脾边缘区B细胞淋巴瘤(SMZL)、淋巴结边缘区淋巴瘤(NMZL)，其中MALT淋巴瘤最为常见，约占70%。MZL呈惰性，预后相对较好。EMZL的中位总生存期(OS)>12年，SMZL和NMZL的中位OS>8年。目前普遍认为MALT淋巴瘤的发生可能与慢性抗原刺激有关，如感染或自身免疫性疾病。幽门螺杆菌、空肠弯曲菌分别与胃、肠MALT淋巴瘤有比较确切的关系。眼附属器MALT淋巴瘤与鹦鹉热衣原体感染相关，皮肤MALT淋巴瘤与疏螺旋体感染存在相关性，HCV感染可致多部位MALT淋巴瘤发生，如脾、唾液腺或泪腺。目前尚未确定肺MALT淋巴瘤的致病原，吸烟与发病关系存在争议。约15%的原发肺MALT淋巴瘤患者合并有自身免疫病，包括多发性硬化、系统性红斑狼疮(SLE)、桥本甲状腺炎、干燥综合征，均为肺MALT淋巴瘤发生的危险因素。 MZL的诊治规范 MZL的病理特征包括肿瘤中包含大量异质性细胞浸润，有中心样细胞、单核细胞、B细胞、小淋巴细胞和浆细胞等，也可能有大细胞和/或幼稚细胞存在。患者生存时间大多数较长，但也有少数病例可呈侵袭性疾病进程。MZL肿瘤细胞表达B细胞相关抗原，如CD19、CD20、CD22、CD79b，MZL患者通常CD10-、CD5-、CD43±、CD3-、CD23-、CD11c±，少数结外患者可见CD5+。MZL亚型的生物机制各不相同，主要通路为NF-κB和NOTCH通路。对于MZL的病理诊断，双跃荣教授强调了克隆性IG基因重排检测的重要性。部分MALT淋巴瘤可出现t(11;18)，预示疾病晚期和抗HP治疗疗效欠佳，需要采用其他治疗方式。对于SMZL，可检测-7q+，3q等染色体异常或NOTCH2、KLF2等基因突变。SMZL可通过检测MYD88突变和淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症(LPL/WM)鉴别，以及检测BRAF突变与毛细胞白血病进行鉴别。非胃MALT或NMZL适用Lugano分期，而胃肠MZL则采用AnnArbor分期系统的Lugano改良版或胃肠淋巴瘤的TNM分期(巴黎分期)。SMZL通常为脾单发，通过脾切除进行诊断和分期。 MALT淋巴瘤、SMZL、NMZL拥有各自独立的预后评估系统，相关基因异常可提示预后。MALT淋巴瘤采用IELSG预后模型(MALT-IPI)，通过年龄、分期、乳酸脱氢酶(LDH)等危险因素对MALT淋巴瘤患者进行分层。一项基于人群的研究显示：EMZL原发部位和诊断时期对患者的死亡率存在影响。原发部位为泌尿生殖(GU)系统的EMZL患者预后最差，而位于皮肤和结缔组织的患者预后最好。C-myc过表达同样可以预测MALT淋巴瘤的预后不良。一项对62例MALT淋巴瘤患者进行的多因素分析显示，C-myc≥20%具有显著统计学差异。滤泡性淋巴瘤(FL)的预后指标24月内疾病进展(POD24)在MALT淋巴瘤中同样提示预后不良。IELSG19临床研究显示：接受一线系统性治疗的EMZL患者，出现POD24患者生存率较差，有可能作为未来前瞻性临床研究的终点指标。MALT淋巴瘤出现组织学转化同样提示预后不良。微小残留病(MRD)评估是SMZL的独立预后因素。相关研究显示：骨髓中uMRD(定义为MRD<0.01%)是SMZL患者，尤其是治疗结束后达到部分缓解(PR)的患者的独立预后因素。双跃荣教授随后对MZL的治疗方式进行了介绍。对于早期病灶局限的MZL患者，治疗以局部治疗为主，包括手术和局部放疗等。对于一线治疗无效局限期患者或晚期全身广泛受累的MZL患者，由于其惰性病程，治疗参考FL，有治疗指征的患者采用系统性免疫化疗。对于复发难治MZL患者可选择来那度胺、BTK抑制剂、PI3K抑制剂、嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)等新药治疗。抗HP治疗是早期胃MALT淋巴瘤的首选治疗方式，相关研究显示：单纯HP治疗可带来长期缓解，完全缓解(CR)率达到80%，71%的患者可获得持续5年的CR，5年总生存(OS)率达到90%。但对于t(11;18)阳性患者，抗HP治疗CR率仅为15%，t(11;18)阳性与治疗无反应及复发显著相关，对于这部分患者需要选择其他治疗方式。局部胃MALT淋巴瘤放射治疗的10年长期随访结果显示：所有患者接受放射治疗后内镜活检均获得CR，5年和10年OS率分别为92%和87%，5年和10年无复发生存(RFS)率分别为88%和77%。目前NCCN指南也推荐放射治疗作为HP阴性和抗生素治疗无效MZL患者的治疗选择。目前各指南中MALT淋巴瘤的一线治疗方案大多为利妥昔单抗为基础联合放化疗，根据疾病分期和分型选择合适的一线治疗方案。 Stil NHL 7-2008研究探索了BR方案(苯达莫司汀+利妥昔单抗)治疗MZL后利妥昔单抗维持治疗的必要性。研究结果显示：BR治疗后2年利妥昔单抗维持治疗延长了患者的PFS(HR：0.33)，但OS无差异。BR方案治疗后利妥昔单抗的维持治疗对于MZL患者是一种可行的治疗方法。 MZL的最新治疗进展 MZL存在众多潜在的治疗靶点，无论是针对MZL一线治疗的R2方案(来那度胺+利妥昔单抗)还是针对复发难治MZL的PI3K/AKT/mTOR抑制剂、BTK抑制剂、CAR-T疗法都值得进行探索。 2020年ASH大会上报道的一项多中心队列研究探索了伊布替尼治疗复发难治MZL的预测因素和结果，研究结果显示：伊布替尼治疗线数不同，PFS或OS无显著差异(2 vs 3 vs 4线及以后);伊布替尼治疗达到CR/PR以及没有复杂细胞遗传学是更好的PFS和OS预测指标。PCYC-1121研究纳入了63例复发难治MZL患者接受伊布替尼治疗。中位随访33.1个月时，伊布替尼治疗复发难治MZL的客观缓解率(ORR)达到58%，缓解持续时间(DOR)为27.6个月，中位PFS为15.7个月，中位OS未达到;在随后14个月中未出现新的不良事件(AE)。该研究同时显示：2项基因突变(A20和MYD88L265P)与预后较好(SPD、PFS)相关;2项基因突变(KMT2D和CARD11)与预后较差(DOR)相关。 2020年ASH大会上同样公布了PI3K抑制剂Parascalisib治疗复发难治MZL的疗效和安全性(CITADEL研究)。研究结果显示：Parascalisib治疗复发难治MZL的ORR达到57%，中位DOR和PFS分别为12个月和19.4个月。 ZUMA-5研究探索了靶向CD19的CAR-T产品axicabtagene ciloleucel(axi-cel)治疗NHL的疗效，研究共纳入22例MZL患者。ZUMA-5研究结果显示：axi-cel治疗MZL的ORR达到85%，CR率为60%，中位DOR为10.6个月;MZL组患者的中位PFS为11.8个月，12个月PFS率为45.1%，中位OS未达到，12个月OS率为92.9%。总结双跃荣教授最后总结道：MZL是来源于B细胞的惰性淋巴瘤，其病因与多种微生物慢性感染及自身免疫性疾病有密切关系。抗生素治疗是HP阳性胃MALT淋巴瘤的一线治疗首选，对于早期病灶局限的MZL患者，以局部治疗为主，放疗或药物治疗之间的选择应“个体化定制”。对于一线治疗无效或晚期全身广泛受累的MZL患者，有治疗指征的患者采用系统性免疫化疗，在一线治疗中应探索高效低毒的无化疗方案。BTK抑制剂、PI3K抑制剂、双特异性抗体和CAR-T细胞等新型免疫、靶向药物在治疗复发难治MZL取得明显疗效，但要实现真正意义上的精准治疗。

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