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边缘区淋巴瘤的规范诊治++第四届中国淋巴瘤个体化治疗大会

边缘区淋巴瘤的规范诊治++第四届中国淋巴瘤个体化治疗大会

  • 分类:其他血液病
  • 作者:编辑
  • 来源:互联网
  • 发布时间:2021-03-25 14:33
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【概要描述】MZL概述:流行病学及相关危险因素 边缘区淋巴瘤(MZL)是一组起源于淋巴滤泡的边缘区B细胞淋巴瘤,可发生于脾、淋巴结和黏膜淋巴组织,约占所有非霍奇金淋巴瘤(NHL)的10%。MZL的发病率较低,在西方国家发病率约为5%-15%,在中国的发病率为7.8%。MZL存在较强的异质性,WHO将MZL分为三种类型:结外粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤(EMZL)、脾边缘区B细胞淋巴瘤(SMZL)、淋巴结边缘区淋巴瘤(NMZL),其中MALT淋巴瘤最为常见,约占70%。MZL呈惰性,预后相对较好。EMZL的中位总生存期(OS)>12年,SMZL和NMZL的中位OS>8年。 目前普遍认为MALT淋巴瘤的发生可能与慢性抗原刺激有关,如感染或自身免疫性疾病。幽门螺杆菌、空肠弯曲菌分别与胃、肠MALT淋巴瘤有比较确切的关系。眼附属器MALT淋巴瘤与鹦鹉热衣原体感染相关,皮肤MALT淋巴瘤与疏螺旋体感染存在相关性,HCV感染可致多部位MALT淋巴瘤发生,如脾、唾液腺或泪腺。目前尚未确定肺MALT淋巴瘤的致病原,吸烟与发病关系存在争议。约15%的原发肺MALT淋巴瘤患者合并有自身免疫病,包括多发性硬化、系统性红斑狼疮(SLE)、桥本甲状腺炎、干燥综合征,均为肺MALT淋巴瘤发生的危险因素。 MZL的诊治规范 MZL的病理特征包括肿瘤中包含大量异质性细胞浸润,有中心样细胞、单核细胞、B细胞、小淋巴细胞和浆细胞等,也可能有大细胞和/或幼稚细胞存在。患者生存时间大多数较长,但也有少数病例可呈侵袭性疾病进程。MZL肿瘤细胞表达B细胞相关抗原,如CD19、CD20、CD22、CD79b,MZL患者通常CD10-、CD5-、CD43±、CD3-、CD23-、CD11c±,少数结外患者可见CD5+。MZL亚型的生物机制各不相同,主要通路为NF-κB和NOTCH通路。 对于MZL的病理诊断,双跃荣教授强调了克隆性IG基因重排检测的重要性。部分MALT淋巴瘤可出现t(11;18),预示疾病晚期和抗HP治疗疗效欠佳,需要采用其他治疗方式。对于SMZL,可检测-7q+,3q等染色体异常或NOTCH2、KLF2等基因突变。SMZL可通过检测MYD88突变和淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症(LPL/WM)鉴别,以及检测BRAF突变与毛细胞白血病进行鉴别。 非胃MALT或NMZL适用Lugano分期,而胃肠MZL则采用AnnArbor分期系统的Lugano改良版或胃肠淋巴瘤的TNM分期(巴黎分期)。SMZL通常为脾单发,通过脾切除进行诊断和分期。 MALT淋巴瘤、SMZL、NMZL拥有各自独立的预后评估系统,相关基因异常可提示预后。MALT淋巴瘤采用IELSG预后模型(MALT-IPI),通过年龄、分期、乳酸脱氢酶(LDH)等危险因素对MALT淋巴瘤患者进行分层。一项基于人群的研究显示:EMZL原发部位和诊断时期对患者的死亡率存在影响。原发部位为泌尿生殖(GU)系统的EMZL患者预后最差,而位于皮肤和结缔组织的患者预后最好。C-myc过表达同样可以预测MALT淋巴瘤的预后不良。一项对62例MALT淋巴瘤患者进行的多因素分析显示,C-myc≥20%具有显著统计学差异。 滤泡性淋巴瘤(FL)的预后指标24月内疾病进展(POD24)在MALT淋巴瘤中同样提示预后不良。IELSG19临床研究显示:接受一线系统性治疗的EMZL患者,出现POD24患者生存率较差,有可能作为未来前瞻性临床研究的终点指标。MALT淋巴瘤出现组织学转化同样提示预后不良。微小残留病(MRD)评估是SMZL的独立预后因素。相关研究显示:骨髓中uMRD(定义为MRD<0.01%)是SMZL患者,尤其是治疗结束后达到部分缓解(PR)的患者的独立预后因素。 双跃荣教授随后对MZL的治疗方式进行了介绍。对于早期病灶局限的MZL患者,治疗以局部治疗为主,包括手术和局部放疗等。对于一线治疗无效局限期患者或晚期全身广泛受累的MZL患者,由于其惰性病程,治疗参考FL,有治疗指征的患者采用系统性免疫化疗。对于复发难治MZL患者可选择来那度胺、BTK抑制剂、PI3K抑制剂、嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)等新药治疗。 抗HP治疗是早期胃MALT淋巴瘤的首选治疗方式,相关研究显示:单纯HP治疗可带来长期缓解,完全缓解(CR)率达到80%,71%的患者可获得持续5年的CR,5年总生存(OS)率达到90%。但对于t(11;18)阳性患者,抗HP治疗CR率仅为15%,t(11;18)阳性与治疗无反应及复发显著相关,对于这部分患者需要选择其他治疗方式。局部胃MALT淋巴瘤放射治疗的10年长期随访结果显示:所有患者接受放射治疗后内镜活检均获得CR,5年和10年OS率分别为92%和87%,5年和10年无复发生存(RFS)率分别为88%和77%。目前NCCN指南也推荐放射治疗作为HP阴性和抗生素治疗无效MZL患者的治疗选择。 目前各指南中MALT淋巴瘤的一线治疗方案大多为利妥昔单抗为基础联合放化疗,根据疾病分期和分型选择合适的一线治疗方案。 Stil NHL 7-2008研究探索了BR方案(苯达莫司汀+利妥昔单抗)治疗MZL后利妥昔单抗维持治疗的必要性。研究结果显示:BR治疗后2年利妥昔单抗维持治疗延长了患者的PFS(HR:0.33),但OS无差异。BR方案治疗后利妥昔单抗的维持治疗对于MZL患者是一种可行的治疗方法。 MZL的最新治疗进展 MZL存在众多潜在的治疗靶点,无论是针对MZL一线治疗的R2方案(来那度胺+利妥昔单抗)还是针对复发难治MZL的PI3K/AKT/mTOR抑制剂、BTK抑制剂、CAR-T疗法都值得进行探索。 2020年ASH大会上报道的一项多中心队列研究探索了伊布替尼治疗复发难治MZL的预测因素和结果,研究结果显示:伊布替尼治疗线数不同,PFS或OS无显著差异(2 vs 3 vs 4线及以后);伊布替尼治疗达到CR/PR以及没有复杂细胞遗传学是更好的PFS和OS预测指标。PCYC-1121研究纳入了63例复发难治MZL患者接受伊布替尼治疗。中位随访33.1个月时,伊布替尼治疗复发难治MZL的客观缓解率(ORR)达到58%,缓解持续时间(DOR)为27.6个月,中位PFS为15.7个月,中位OS未达到;在随后14个月中未出现新的不良事件(AE)。该研究同时显示:2项基因突变(A20和MYD88L265P)与预后较好(SPD、PFS)相关;2项基因突变(KMT2D和CARD11)与预后较差(DOR)相关。 2020年ASH大会上同样公布了PI3K抑制剂Parascalisib治疗复发难治MZL的疗效和安全性(CITADEL研究)。研究结果显示:Parascalisib治疗复发难治MZL的ORR达到57%,中位DOR和PFS分别为12个月和19.4个月。 ZUMA-5研究探索了靶向CD19的CAR-T产品axicabtagene ciloleucel(axi-cel)治疗NHL的疗效,研究共纳入22例MZL患者。ZUMA-5研究结果显示:axi-cel治疗MZL的ORR达到85%,CR率为60%,中位DOR为10.6个月;MZL组患者的中位PFS为11.8个月,12个月PFS率为45.1%,中位OS未达到,12个月OS率为92.9%。 总结 双跃荣教授最后总结道:MZL是来源于B细胞的惰性淋巴瘤,其病因与多种微生物慢性感染及自身免疫性疾病有密切关系。抗生素治疗是HP阳性胃MALT淋巴瘤的一线治疗首选,对于早期病灶局限的MZL患者,以局部治疗为主,放疗或药物治疗之间的选择应“个体化定制”。对于一线治疗无效或晚期全身广泛受累的MZL患者,有治疗指征的患者采用系统性免疫化疗,在一线治疗中应探索高效低毒的无化疗方案。BTK抑制剂、PI3K抑制剂、双特异性抗体和CAR-T细胞等新型免疫、靶向药物在治疗复发难治MZL取得明显疗效,但要实现真正意义上的精准治疗。

边缘区淋巴瘤的规范诊治++第四届中国淋巴瘤个体化治疗大会

【概要描述】MZL概述:流行病学及相关危险因素

边缘区淋巴瘤(MZL)是一组起源于淋巴滤泡的边缘区B细胞淋巴瘤,可发生于脾、淋巴结和黏膜淋巴组织,约占所有非霍奇金淋巴瘤(NHL)的10%。MZL的发病率较低,在西方国家发病率约为5%-15%,在中国的发病率为7.8%。MZL存在较强的异质性,WHO将MZL分为三种类型:结外粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤(EMZL)、脾边缘区B细胞淋巴瘤(SMZL)、淋巴结边缘区淋巴瘤(NMZL),其中MALT淋巴瘤最为常见,约占70%。MZL呈惰性,预后相对较好。EMZL的中位总生存期(OS)>12年,SMZL和NMZL的中位OS>8年。

目前普遍认为MALT淋巴瘤的发生可能与慢性抗原刺激有关,如感染或自身免疫性疾病。幽门螺杆菌、空肠弯曲菌分别与胃、肠MALT淋巴瘤有比较确切的关系。眼附属器MALT淋巴瘤与鹦鹉热衣原体感染相关,皮肤MALT淋巴瘤与疏螺旋体感染存在相关性,HCV感染可致多部位MALT淋巴瘤发生,如脾、唾液腺或泪腺。目前尚未确定肺MALT淋巴瘤的致病原,吸烟与发病关系存在争议。约15%的原发肺MALT淋巴瘤患者合并有自身免疫病,包括多发性硬化、系统性红斑狼疮(SLE)、桥本甲状腺炎、干燥综合征,均为肺MALT淋巴瘤发生的危险因素。

MZL的诊治规范


MZL的病理特征包括肿瘤中包含大量异质性细胞浸润,有中心样细胞、单核细胞、B细胞、小淋巴细胞和浆细胞等,也可能有大细胞和/或幼稚细胞存在。患者生存时间大多数较长,但也有少数病例可呈侵袭性疾病进程。MZL肿瘤细胞表达B细胞相关抗原,如CD19、CD20、CD22、CD79b,MZL患者通常CD10-、CD5-、CD43±、CD3-、CD23-、CD11c±,少数结外患者可见CD5+。MZL亚型的生物机制各不相同,主要通路为NF-κB和NOTCH通路。

对于MZL的病理诊断,双跃荣教授强调了克隆性IG基因重排检测的重要性。部分MALT淋巴瘤可出现t(11;18),预示疾病晚期和抗HP治疗疗效欠佳,需要采用其他治疗方式。对于SMZL,可检测-7q+,3q等染色体异常或NOTCH2、KLF2等基因突变。SMZL可通过检测MYD88突变和淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症(LPL/WM)鉴别,以及检测BRAF突变与毛细胞白血病进行鉴别。

非胃MALT或NMZL适用Lugano分期,而胃肠MZL则采用AnnArbor分期系统的Lugano改良版或胃肠淋巴瘤的TNM分期(巴黎分期)。SMZL通常为脾单发,通过脾切除进行诊断和分期。



MALT淋巴瘤、SMZL、NMZL拥有各自独立的预后评估系统,相关基因异常可提示预后。MALT淋巴瘤采用IELSG预后模型(MALT-IPI),通过年龄、分期、乳酸脱氢酶(LDH)等危险因素对MALT淋巴瘤患者进行分层。一项基于人群的研究显示:EMZL原发部位和诊断时期对患者的死亡率存在影响。原发部位为泌尿生殖(GU)系统的EMZL患者预后最差,而位于皮肤和结缔组织的患者预后最好。C-myc过表达同样可以预测MALT淋巴瘤的预后不良。一项对62例MALT淋巴瘤患者进行的多因素分析显示,C-myc≥20%具有显著统计学差异。

滤泡性淋巴瘤(FL)的预后指标24月内疾病进展(POD24)在MALT淋巴瘤中同样提示预后不良。IELSG19临床研究显示:接受一线系统性治疗的EMZL患者,出现POD24患者生存率较差,有可能作为未来前瞻性临床研究的终点指标。MALT淋巴瘤出现组织学转化同样提示预后不良。微小残留病(MRD)评估是SMZL的独立预后因素。相关研究显示:骨髓中uMRD(定义为MRD<0.01%)是SMZL患者,尤其是治疗结束后达到部分缓解(PR)的患者的独立预后因素。

双跃荣教授随后对MZL的治疗方式进行了介绍。对于早期病灶局限的MZL患者,治疗以局部治疗为主,包括手术和局部放疗等。对于一线治疗无效局限期患者或晚期全身广泛受累的MZL患者,由于其惰性病程,治疗参考FL,有治疗指征的患者采用系统性免疫化疗。对于复发难治MZL患者可选择来那度胺、BTK抑制剂、PI3K抑制剂、嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)等新药治疗。

抗HP治疗是早期胃MALT淋巴瘤的首选治疗方式,相关研究显示:单纯HP治疗可带来长期缓解,完全缓解(CR)率达到80%,71%的患者可获得持续5年的CR,5年总生存(OS)率达到90%。但对于t(11;18)阳性患者,抗HP治疗CR率仅为15%,t(11;18)阳性与治疗无反应及复发显著相关,对于这部分患者需要选择其他治疗方式。局部胃MALT淋巴瘤放射治疗的10年长期随访结果显示:所有患者接受放射治疗后内镜活检均获得CR,5年和10年OS率分别为92%和87%,5年和10年无复发生存(RFS)率分别为88%和77%。目前NCCN指南也推荐放射治疗作为HP阴性和抗生素治疗无效MZL患者的治疗选择。

目前各指南中MALT淋巴瘤的一线治疗方案大多为利妥昔单抗为基础联合放化疗,根据疾病分期和分型选择合适的一线治疗方案。



Stil NHL 7-2008研究探索了BR方案(苯达莫司汀+利妥昔单抗)治疗MZL后利妥昔单抗维持治疗的必要性。研究结果显示:BR治疗后2年利妥昔单抗维持治疗延长了患者的PFS(HR:0.33),但OS无差异。BR方案治疗后利妥昔单抗的维持治疗对于MZL患者是一种可行的治疗方法。

MZL的最新治疗进展

MZL存在众多潜在的治疗靶点,无论是针对MZL一线治疗的R2方案(来那度胺+利妥昔单抗)还是针对复发难治MZL的PI3K/AKT/mTOR抑制剂、BTK抑制剂、CAR-T疗法都值得进行探索。

2020年ASH大会上报道的一项多中心队列研究探索了伊布替尼治疗复发难治MZL的预测因素和结果,研究结果显示:伊布替尼治疗线数不同,PFS或OS无显著差异(2 vs 3 vs 4线及以后);伊布替尼治疗达到CR/PR以及没有复杂细胞遗传学是更好的PFS和OS预测指标。PCYC-1121研究纳入了63例复发难治MZL患者接受伊布替尼治疗。中位随访33.1个月时,伊布替尼治疗复发难治MZL的客观缓解率(ORR)达到58%,缓解持续时间(DOR)为27.6个月,中位PFS为15.7个月,中位OS未达到;在随后14个月中未出现新的不良事件(AE)。该研究同时显示:2项基因突变(A20和MYD88L265P)与预后较好(SPD、PFS)相关;2项基因突变(KMT2D和CARD11)与预后较差(DOR)相关。

2020年ASH大会上同样公布了PI3K抑制剂Parascalisib治疗复发难治MZL的疗效和安全性(CITADEL研究)。研究结果显示:Parascalisib治疗复发难治MZL的ORR达到57%,中位DOR和PFS分别为12个月和19.4个月。

ZUMA-5研究探索了靶向CD19的CAR-T产品axicabtagene ciloleucel(axi-cel)治疗NHL的疗效,研究共纳入22例MZL患者。ZUMA-5研究结果显示:axi-cel治疗MZL的ORR达到85%,CR率为60%,中位DOR为10.6个月;MZL组患者的中位PFS为11.8个月,12个月PFS率为45.1%,中位OS未达到,12个月OS率为92.9%。

总结

双跃荣教授最后总结道:MZL是来源于B细胞的惰性淋巴瘤,其病因与多种微生物慢性感染及自身免疫性疾病有密切关系。抗生素治疗是HP阳性胃MALT淋巴瘤的一线治疗首选,对于早期病灶局限的MZL患者,以局部治疗为主,放疗或药物治疗之间的选择应“个体化定制”。对于一线治疗无效或晚期全身广泛受累的MZL患者,有治疗指征的患者采用系统性免疫化疗,在一线治疗中应探索高效低毒的无化疗方案。BTK抑制剂、PI3K抑制剂、双特异性抗体和CAR-T细胞等新型免疫、靶向药物在治疗复发难治MZL取得明显疗效,但要实现真正意义上的精准治疗。

  • 分类:其他血液病
  • 作者:编辑
  • 来源:互联网
  • 发布时间:2021-03-25 14:33
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MZL概述:流行病学及相关危险因素

边缘区淋巴瘤(MZL)是一组起源于淋巴滤泡的边缘区B细胞淋巴瘤,可发生于脾、淋巴结和黏膜淋巴组织,约占所有非霍奇金淋巴瘤(NHL)的10%。MZL的发病率较低,在西方国家发病率约为5%-15%,在中国的发病率为7.8%。MZL存在较强的异质性,WHO将MZL分为三种类型:结外粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤(EMZL)、脾边缘区B细胞淋巴瘤(SMZL)、淋巴结边缘区淋巴瘤(NMZL),其中MALT淋巴瘤最为常见,约占70%。MZL呈惰性,预后相对较好。EMZL的中位总生存期(OS)>12年,SMZL和NMZL的中位OS>8年。

目前普遍认为MALT淋巴瘤的发生可能与慢性抗原刺激有关,如感染或自身免疫性疾病。幽门螺杆菌、空肠弯曲菌分别与胃、肠MALT淋巴瘤有比较确切的关系。眼附属器MALT淋巴瘤与鹦鹉热衣原体感染相关,皮肤MALT淋巴瘤与疏螺旋体感染存在相关性,HCV感染可致多部位MALT淋巴瘤发生,如脾、唾液腺或泪腺。目前尚未确定肺MALT淋巴瘤的致病原,吸烟与发病关系存在争议。约15%的原发肺MALT淋巴瘤患者合并有自身免疫病,包括多发性硬化、系统性红斑狼疮(SLE)、桥本甲状腺炎、干燥综合征,均为肺MALT淋巴瘤发生的危险因素。

MZL的诊治规范

MZL的病理特征包括肿瘤中包含大量异质性细胞浸润,有中心样细胞、单核细胞、B细胞、小淋巴细胞和浆细胞等,也可能有大细胞和/或幼稚细胞存在。患者生存时间大多数较长,但也有少数病例可呈侵袭性疾病进程。MZL肿瘤细胞表达B细胞相关抗原,如CD19、CD20、CD22、CD79b,MZL患者通常CD10-、CD5-、CD43±、CD3-、CD23-、CD11c±,少数结外患者可见CD5+。MZL亚型的生物机制各不相同,主要通路为NF-κB和NOTCH通路。

对于MZL的病理诊断,双跃荣教授强调了克隆性IG基因重排检测的重要性。部分MALT淋巴瘤可出现t(11;18),预示疾病晚期和抗HP治疗疗效欠佳,需要采用其他治疗方式。对于SMZL,可检测-7q+,3q等染色体异常或NOTCH2、KLF2等基因突变。SMZL可通过检测MYD88突变和淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症(LPL/WM)鉴别,以及检测BRAF突变与毛细胞白血病进行鉴别。

非胃MALT或NMZL适用Lugano分期,而胃肠MZL则采用AnnArbor分期系统的Lugano改良版或胃肠淋巴瘤的TNM分期(巴黎分期)。SMZL通常为脾单发,通过脾切除进行诊断和分期。

MALT淋巴瘤、SMZL、NMZL拥有各自独立的预后评估系统,相关基因异常可提示预后。MALT淋巴瘤采用IELSG预后模型(MALT-IPI),通过年龄、分期、乳酸脱氢酶(LDH)等危险因素对MALT淋巴瘤患者进行分层。一项基于人群的研究显示:EMZL原发部位和诊断时期对患者的死亡率存在影响。原发部位为泌尿生殖(GU)系统的EMZL患者预后最差,而位于皮肤和结缔组织的患者预后最好。C-myc过表达同样可以预测MALT淋巴瘤的预后不良。一项对62例MALT淋巴瘤患者进行的多因素分析显示,C-myc≥20%具有显著统计学差异。

滤泡性淋巴瘤(FL)的预后指标24月内疾病进展(POD24)在MALT淋巴瘤中同样提示预后不良。IELSG19临床研究显示:接受一线系统性治疗的EMZL患者,出现POD24患者生存率较差,有可能作为未来前瞻性临床研究的终点指标。MALT淋巴瘤出现组织学转化同样提示预后不良。微小残留病(MRD)评估是SMZL的独立预后因素。相关研究显示:骨髓中uMRD(定义为MRD<0.01%)是SMZL患者,尤其是治疗结束后达到部分缓解(PR)的患者的独立预后因素。

双跃荣教授随后对MZL的治疗方式进行了介绍。对于早期病灶局限的MZL患者,治疗以局部治疗为主,包括手术和局部放疗等。对于一线治疗无效局限期患者或晚期全身广泛受累的MZL患者,由于其惰性病程,治疗参考FL,有治疗指征的患者采用系统性免疫化疗。对于复发难治MZL患者可选择来那度胺、BTK抑制剂、PI3K抑制剂、嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)等新药治疗。

抗HP治疗是早期胃MALT淋巴瘤的首选治疗方式,相关研究显示:单纯HP治疗可带来长期缓解,完全缓解(CR)率达到80%,71%的患者可获得持续5年的CR,5年总生存(OS)率达到90%。但对于t(11;18)阳性患者,抗HP治疗CR率仅为15%,t(11;18)阳性与治疗无反应及复发显著相关,对于这部分患者需要选择其他治疗方式。局部胃MALT淋巴瘤放射治疗的10年长期随访结果显示:所有患者接受放射治疗后内镜活检均获得CR,5年和10年OS率分别为92%和87%,5年和10年无复发生存(RFS)率分别为88%和77%。目前NCCN指南也推荐放射治疗作为HP阴性和抗生素治疗无效MZL患者的治疗选择。

目前各指南中MALT淋巴瘤的一线治疗方案大多为利妥昔单抗为基础联合放化疗,根据疾病分期和分型选择合适的一线治疗方案。

Stil NHL 7-2008研究探索了BR方案(苯达莫司汀+利妥昔单抗)治疗MZL后利妥昔单抗维持治疗的必要性。研究结果显示:BR治疗后2年利妥昔单抗维持治疗延长了患者的PFS(HR:0.33),但OS无差异。BR方案治疗后利妥昔单抗的维持治疗对于MZL患者是一种可行的治疗方法。

MZL的最新治疗进展

MZL存在众多潜在的治疗靶点,无论是针对MZL一线治疗的R2方案(来那度胺+利妥昔单抗)还是针对复发难治MZL的PI3K/AKT/mTOR抑制剂、BTK抑制剂、CAR-T疗法都值得进行探索。

2020年ASH大会上报道的一项多中心队列研究探索了伊布替尼治疗复发难治MZL的预测因素和结果,研究结果显示:伊布替尼治疗线数不同,PFS或OS无显著差异(2 vs 3 vs 4线及以后);伊布替尼治疗达到CR/PR以及没有复杂细胞遗传学是更好的PFS和OS预测指标。PCYC-1121研究纳入了63例复发难治MZL患者接受伊布替尼治疗。中位随访33.1个月时,伊布替尼治疗复发难治MZL的客观缓解率(ORR)达到58%,缓解持续时间(DOR)为27.6个月,中位PFS为15.7个月,中位OS未达到;在随后14个月中未出现新的不良事件(AE)。该研究同时显示:2项基因突变(A20和MYD88L265P)与预后较好(SPD、PFS)相关;2项基因突变(KMT2D和CARD11)与预后较差(DOR)相关。

2020年ASH大会上同样公布了PI3K抑制剂Parascalisib治疗复发难治MZL的疗效和安全性(CITADEL研究)。研究结果显示:Parascalisib治疗复发难治MZL的ORR达到57%,中位DOR和PFS分别为12个月和19.4个月。

ZUMA-5研究探索了靶向CD19的CAR-T产品axicabtagene ciloleucel(axi-cel)治疗NHL的疗效,研究共纳入22例MZL患者。ZUMA-5研究结果显示:axi-cel治疗MZL的ORR达到85%,CR率为60%,中位DOR为10.6个月;MZL组患者的中位PFS为11.8个月,12个月PFS率为45.1%,中位OS未达到,12个月OS率为92.9%。

总结

双跃荣教授最后总结道:MZL是来源于B细胞的惰性淋巴瘤,其病因与多种微生物慢性感染及自身免疫性疾病有密切关系。抗生素治疗是HP阳性胃MALT淋巴瘤的一线治疗首选,对于早期病灶局限的MZL患者,以局部治疗为主,放疗或药物治疗之间的选择应“个体化定制”。对于一线治疗无效或晚期全身广泛受累的MZL患者,有治疗指征的患者采用系统性免疫化疗,在一线治疗中应探索高效低毒的无化疗方案。BTK抑制剂、PI3K抑制剂、双特异性抗体和CAR-T细胞等新型免疫、靶向药物在治疗复发难治MZL取得明显疗效,但要实现真正意义上的精准治疗。

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EHA速递:靶向治疗强强联合,为CLL患者带来更显著获益 2024-05-27
慢性淋巴细胞白血病(CLL)是B细胞淋巴瘤的一种亚型,主要发生在中老年人群,临床进展相对缓慢,在我国的发病率逐年上升。近年来, 随着BTK抑制剂, BCL-2抑制剂、抗CD20单抗等新药的不断涌现,CLL的治疗和预后发生了巨大的改变。靶向联合治疗的探索给CLL患者提供了新的选择,大量的临床试验探索了BTK抑制剂和维奈克拉的组合。这些治疗方案疗效显著,同时允许采用全口服方案和固定疗程。目前伊布替尼与维奈克拉相关研究已经随访到5-6年,长期随访结果回答了疗效安全性和停药的多重问题, 并已在EMA获批,树立了CLL 治疗新标杆。本次EHA会议已公布多篇靶向联合治疗的结果,总结如下。   P675:II期CAPTIVATE研究5.5年随访:伊布替尼联合维奈克拉固定疗程治疗慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤高危亚组的结局   作者:Ryan Jacobs, William Wierda, Paul M. Barr, John Allan, Tanya Siddiqi, Alessandra Tedeschi, Thomas Kipps, Susan O’Brien, Xavier Badoux, Andrea Visentin, Masa Lasica, Dennis Carney, Anna Elinder-Camburn, Javier De La Serna, Edith Szafer-Glusman, Cathy Zhou, Anita Szoke, James P Dean, Constantine Tam, Paolo Ghia   目的:报告CAPTIVATE研究的FD队列中具有高危基因组特征的患者的结局,以及FD队列和MRD队列安慰剂组患者的再治疗结局。   方法:年龄≤70岁的CLL/SLL初治患者先接受3个周期的Ibr治疗,然后接受12个周期的Ibr+Ven治疗。   结果:在中位随访时间为61.2个月(范围:0.8-66.3)的FD队列(n = 159)中,5年无进展生存率(PFS)和总生存率(OS)(95% CI)分别为67%(59-74)和96%(91-98)。高危基因特征的患者的5年PFS率(95%CI)为:del(17p)/突变TP53 41%(21-59),复杂核型57%(37-72),del(11q)64%(30-85),和未突变的IGHV 68%(50-80)(如下表所示)。Ibr再治疗的中位时间为21.9个月(范围:0.03-50.4),22例可评价患者的总缓解率(ORR)为86%。Ibr + Ven再治疗的中位时间为13.8个月(范围:3.7-15.1),7例可评价患者的ORR为71%。     结论:5.5年随访,Ibr + Ven在FD队列具有高危基因组特征的患者以及总体患者中持续提供有临床意义的PFS。在Ibr+Ven方案治疗后需要后续治疗的患者中,基于Ibr的再治疗提供了有前景的缓解。       P1835:I+V与V + G治疗有合并症的初治慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者的交叉研究比较   作者:Francisco Javier Lopez Jimenez, Jose Angel Hernandez Rivas, Suzy Van Sanden, Joris Diels, Līva Andersone   目的:评价固定疗程I+V和V+G治疗有合并症的CLL初治患者的相对疗效。   方法:使用了CLL14研究中位随访39.6个月(Al-Sawaf 2020)和52.4个月(Al-Sawaf 2021),和GLOW研究中位随访46个月的个体患者水平(IPD)数据, 按照国家卫生与保健研究所的指南进行了锚定匹配调整的间接治疗比较(MAIC)。首先根据CLL14标准将患者从GLOW 研究的个体患者水平数据中排除,对其余患者进行重新加权,使两项研究的平均基线特征相。然后使用贝叶斯间接治疗比较,将GLOW的重新加权相对疗效与CLL14报告的相对疗效进行比较。     结果:两项试验的比较分析结果表明,I + V比V + G改善了PFS,TTNT和OS,概率超过97%(如下表)。   结论:该分析表明I + V在PFS、TTNT和OS方面优于V+G。   S162:伊布替尼, 奥妥珠单抗联合维奈克拉治疗CLL的固定疗程II期试验的7年更新数据   作者: Kerry Rogers, Ying Huang, Seema Bhat, Tzyy-Jye Doong, Cara Grantier, Adam Kittai, Arletta Lozanski, Gerard Lozanski, Kami Maddocks, Charlene Mao, Mollie Moran, Christopher Oakes, Ellen Sass, Swetha Suresh, John Byrd, Jennifer Woyach   目的:分析评估奥妥珠单抗,伊布替尼和维奈克拉联合治疗后的PFS以及与uMRD状态相关的因素。   方法:纳入初治(TN)或复发/难治性(RR)(≥1种既往治疗)的CLL患者参加研究。采用Kaplan-Meier法分析PFS和总生存期(OS)。   结果:共有75例患者在3个队列中接受治疗,RR队列的中位PFS为81.8 (95%CI:57.3-NR)个月,TN1队列为88.5(95%CI:80.6-NR)个月。TN2队列未达到中位PFS,48个月PFS估计值为91.8% (95%CI:71.1-97.9)。所有队列均未达到中位总生存期(OS),RR,TN1和TN2的48个月OS估算值分别为100%, 95.7%和91.8%(如图)。   结论:超过一年的有限疗程治疗有持久的疗效。在uMRD状态的患者中未观察到更长的PFS,仅基线β2M在多变量分析中与PFS相关。   P699: GLOW 研究的6年TTNT外推曲线:伊布替尼联合维奈克拉一线治疗为老年/Unfit CLL患者提供了长时间无治疗期   作者:Santiago Ossorio Prendes, Vicente Gimeno, Jose Angel Hernandez Rivas, Francisco Javier Lopez Jimenez, Joris Diels, Claudio Schioppa, Ana Alfayate Lobo, Teresa Domínguez-Lubillo   目的:通过参数模型,对GLOW试验中开始I + V固定疗程治疗的患者模拟6年TTNT,预估I + V治疗结束5年后,无需后续抗癌治疗的患者比例。   方法:对TTNT Kaplan Meier(KM)数据应用生存分布函数进行外推。   结果:截至数据截止日期(2022年9月),有8例患者(7.55%)在FD I + V后开始后续治疗。基于不同的参数模型,第6年时后续治疗的患者预估的百分比范围为87.0%-88.5%。   结论:第6年时约87%接受该联合治疗的患者不需要二线治疗,对于初治老年和/unfit CLL患者,有希望实现长时间无治疗期。但是,还需要进行前瞻性长期研究以进一步验证该治疗策略在真实世界临床环境中的持久性和疗效。     PB2556: GLOW和CAPTIVATE固定疗程研究中纳入的西班牙患者的特征和结局:伊布替尼联合维奈克拉一线治疗慢性淋巴细胞白血病。   作者:Jose Angel Hernandez Rivas, Francisco Javier Lopez Jimenez, Santiago Ossorio Prendes, Pau Abrisqueta, Maria Fatima De La Cruz Vicente, Laura Magnano Mayer, José María Arguiñano Pérez, Marcos Gonzalez Diaz, Javier De La Serna, Anita Szoke, Lynne Neumayr, Joris Diels, Claudio Schioppa, Eva Rubio Azpeitia, Teresa Domínguez-Lubillo   目的:分析在GLOW或CAPTIVATE研究中接受I + V固定疗程治疗的西班牙初治CLL患者的基线特征,疗效和安全性结局。   方法:对入组GLOW和CAPTIVATE研究的 FD队列的西班牙CLL患者的汇总数据进行事后分析,评价这些患者的临床结局。   结果:本分析的研究规模为27例患者。中位随访时间为49.7个月,未达到中位PFS,OS和TTNT。4年PFS,OS和TTNT估计值分别为80.0%、96.0%和83.6%(如下图)。ORR为96.3%,63.0%的患者达到CR/CRi。安全性特征与伊布替尼和维奈克拉的既往结果一致,报告的不良事件大多可控。   结论:I + V在西班牙CLL初治患者队列中有效且耐受性良好,该结果与GLOW和CAPTIVATE临床试验的主要队列一致。  
泽布替尼成为全球唯一获批FL适应症的BTKi,引领FL治疗迈入无化疗新时代 2024-05-14
2024年5月13日,我国自主创新的新一代布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂(BTKi)泽布替尼获得中国国家药品监督管理局批准,联合奥妥珠单抗用于治疗既往接受过至少两线系统性治疗的复发或难治性(R/R)滤泡性淋巴瘤(FL)成人患者,这是泽布替尼在我国斩获的第四项B细胞恶性肿瘤适应症,也使其成为全球首个且目前唯一获批FL适应症的BTKi,将引领FL治疗迈入无化疗新时代。 FL面临高复发风险挑战,BTKi提供高效安全选择   FL是最常见的惰性非霍奇金淋巴瘤,我国FL的发病率占B细胞非霍奇金淋巴瘤的8%~23%,略低于欧美地区(22%~35%)1。FL患者病史长,尽管进展缓慢,但绝大多数最终会进展为R/R FL。此外,约20%患者接受一线治疗后出现早期疾病进展(即POD24),其中约半数长期生存不及5年2。   R/R FL患者的总体治疗原则为延长无进展生存期(PFS),尽可能降低治疗相关不良反应,改善生活质量1。但传统免疫化疗用于FL治疗仍存在较多不良反应,如血细胞减少、脱发、神经病变、皮疹、恶心等。与传统免疫化疗药物相比,针对B细胞的分子靶向药物疗效佳,且患者不良反应减少,耐受性较好,具有广阔的临床应用前景3。BTK是B细胞抗原受体(BCR)信号转导过程中的关键激酶,抑制其活性可产生明显的抗肿瘤效应,BTKi已被证实是FL的有效治疗药物。泽布替尼作为新一代BTKi,与第一代BTKi相比,可减少脱靶效应,对BTK靶点形成完全、持久、精准地抑制3,降低不良事件发生率和获得性耐药风险,其新适应症获批为FL患者带来了全新的治疗希望,开启了FL的无化疗时代。   国产BTKi迈上新台阶,推动中国FL无化疗新格局   全球随机、开放标签II期ROSEWOOD研究结果为临床应用泽布替尼提供了可靠的循证证据,证实了泽布替尼联合CD20单抗奥妥珠单抗的无化疗方案在R/R FL中的持久疗效和良好安全性。在217例入组患者中,中位随访20.2个月时,泽布替尼+奥妥珠单抗组由独立审查委员会评估的总缓解率(ORR;69% vs 46%,P=0.001)和完全缓解(CR)率(39% vs 19%,P=0.004)均显著高于奥妥珠单抗单药组。在预后较差的POD24亚组中,泽布替尼+奥妥珠单抗治疗也有良好ORR趋势(60% vs 47%;HR 0.13)。并且在泽布替尼+奥妥珠单抗组中观察到持续缓解,高达69%的患者缓解持续时间达到18个月。与此同时,泽布替尼+奥妥珠单抗治疗带来的持久深度缓解也转化为了长期生存获益,患者中位PFS达到28.0个月,较单药组显著延长(10.4个月;P<0.001;图1)4。   图1 ROSEWOOD研究两组获得持续缓解患者比例及PFS   基于该研究成果,我国自主研发的创新药泽布替尼不仅成为全球首个且目前唯一获批FL适应症的BTKi,同时,其与奥妥珠单抗的联合策略也在一定程度上突破了依赖于免疫化疗的传统治疗模式,将引领FL治疗迈入无化疗新时代。未来,泽布替尼有望惠及更多中国乃至全球患者。   指南鉴证,一致认可,实现泽布替尼治疗领域广覆盖   此前,泽布替尼已在我国先后获批用于套细胞淋巴瘤(MCL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)和华氏巨球蛋白血症(WM)的治疗。随着其在B细胞恶性肿瘤领域的持续深耕,泽布替尼的适应症范围不断得以拓展,治疗线数也逐步前移,展现出强大治疗潜力。此次FL新适应症的获批,进一步扩大了受益人群。基于在各项临床试验中展现出的良好疗效和安全性结果,泽布替尼获得国内外权威指南的一致推荐。   在2023版CSCO淋巴瘤诊疗指南5中,泽布替尼已被纳入CLL/SLL和R/R MCL优先推荐。最新2024版指南6进一步推荐其用于MCL的一线治疗,并将其列为初治CLL患者的唯一I级推荐BTKi。同时,在2024版NCCN指南7,8中,泽布替尼也获得了MCL、CLL/SLL全线治疗的优先推荐。此外,得益于ROSEWOOD研究结果,最新版指南6,7在R/R FL治疗方案中新增泽布替尼+奥妥珠单抗推荐,使泽布替尼成为目前FL诊疗指南中唯一获得推荐的BTKi,有力奠定了其在FL治疗中的重要地位(图2,3),将推动FL迈入无化疗新纪元。   图2 2024版CSCO指南R/R FL治疗推荐   图3 2024版NCCN指南FL治疗推荐   此外,在2023年发布的汇聚海峡两岸暨香港、澳门专家学者智慧的BTKi治疗B细胞恶性肿瘤中国专家共识9中,泽布替尼作为国产新一代BTKi获得了较高的认同度。共识推荐泽布替尼作为CLL/SLL患者(1类;同意:94%)、R/R MCL患者(2B类;同意:72%)和WM患者(1类;同意:100%)的优选方案,同时推荐泽布替尼+奥妥珠单抗作为R/R FL患者的治疗选择之一(2B类;同意:83%)。   权威指南及专家共识的一致认可将为我国BTKi临床应用实践提供积极指导。在其引领下,我国更多淋巴瘤患者有望获得高质量的长期生存。   总结   R/R FL患者的总体治疗原则为延长PFS,尽可能降低治疗相关不良反应,改善生活质量。泽布替尼作为新一代BTKi,较传统免疫化疗及第一代BTKi安全性和耐受性更高。基于ROSEWOOD研究结果,我国创新药泽布替尼成为全球首个且目前唯一获批FL适应症的BTKi,同时,泽布替尼+奥妥珠单抗方案也被国际权威指南及中国专家共识纳入治疗推荐,将引领FL治疗迈入无化疗新时代。

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