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慢性髓系白血病三线治疗的现状与未来方向

慢性髓系白血病三线治疗的现状与未来方向

  • 分类:白血病
  • 作者:编辑
  • 来源:互联网
  • 发布时间:2021-04-13 10:45
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【概要描述】靶向BCR-ABL1的ATP竞争性酪氨酸激酶抑制剂(TKI)是治疗费城染色体(Ph)+ 慢性髓系白血病(CML)的主要药物。虽然TKI已经极大改善了CML患者的总体生存,但仍有很多患者会出现治疗失败,且治疗线数越多,预后越差。目前一线和二线CML治疗方案有明确的指南推荐,但是,无论NCCN指南、ELN指南还是中国指南,对三线及以上CML治疗尚无明确的标准方案和指导原则。三线TKI的选择取决于患者的合并症、既往不良事件(AE)、突变特征、药物相互作用和依从性,但治疗选择却相对有限。因此,对两种以上TKI耐药/不耐受的CML患者仍存在很大的未满足需求。 本文为大家盘点了后线CML的现有和在研药物,展望未来可能的治疗方向。 三线CML治疗现状 耐药:一线伊马替尼治疗5年时因耐药转换二线药物的比例为15%-20%[1],二线治疗的耐药率更高,60%-70%患者在治疗两年时不能达到主要分子学缓解(MMR)和完全细胞遗传学缓解(CCyR)[2]。许多CML患者有较高的疾病进展风险,且序贯使用的TKI越多,结局越差。 不耐受:由于脱靶效应,当前TKI存在长期毒性,接受≥2种TKI治疗的患者存在较高的不耐受风险。 突变:序贯使用TKI可导致耐药突变的出现,其中T315I突变会导致对除普纳替尼外的所有现有TKI耐药。在二线治疗中,T315I突变的总体发生率为2-14%,占二线BCR-ABL1所有突变的9-53%[3]。 治疗选择:在对二线治疗不耐受和耐药的病例中,缺乏良好获益的治疗选择。目前国际上常用的三线疗法包括普纳替尼(第三代TKI,未在中国上市)和高三尖杉酯碱(蛋白质翻译抑制剂,诱导荷瘤细胞BCR-ABL1凋亡)。根据ELN 2020建议,对于无显著心血管风险因素且对2代TKI耐药且无特定突变的患者,普纳替尼优于替代2代TKI。异基因造血干细胞移植(allo-SCT)是对几乎全部TKI耐药/不耐受患者的一种选择。如果在诊断的第一年内进行,allo-SCT后的5年生存率为70%,一年以上则为60%。 指南:由于缺乏充分数据,指南中对于三线及以上治疗的推荐也并不明确。虽然各指南都建议了二线患者应转换三线治疗的时机(例如二线6个月或12个月 BCR-ABL1IS>10%),但这类建议的临床获益并没有被确证。指南没有明确规定三线及以上治疗的里程碑,但一般认为BCR-ABL1IS>1%或未达CCyR代表了治疗反应不佳,疾病进展风险较大。 2代TKI用于三线治疗:相关的研究主要为病例数较少的报告,显示长期结局较差。 3代TKI用于三线治疗:国际上已有泊舒替尼和普纳替尼获批用于三线治疗,其核心研究的疗效和安全性见表1。 表1. 泊舒替尼和普纳替尼的核心研究数据 三线CML在研药物 目前正在开发新的BCR-ABL1靶向疗法,重点关注三线和/或具有T315I突变的患者,因为这些患者的治疗选择有限、效果有限。目前在研的三线CML药物概况见表2。 表2. 在研三线BCR-ABL1靶向药物 HQP1351(olverembatinib)[6] HQP1351是一种具有T315I活性的3代TKI。 在I期试验中,分别有94.5%、81%和60.5%的患者达到完全血液学缓解(CHR)、主要细胞遗传学缓解(MCyR)和CCyR,37.2%获得MMR。值得注意的是,携带T315I突变的患者达到CHR、MCyR、CCyR和MMR的人数多于无突变的患者。 两项II期试验:在CC201中,分别有96.8%、75.6%、65.9%和48.8%的患者达到CHR、MCyR、CCyR和MMR。在CC202中,分别有60.9%、52.2%、26.1%的患者达到CHR、MCyR和MMR。在两项研究中,血小板减少是最常见的血液学治疗期间不良事件(TEAE),而最常见的非血液学TEAE是皮肤色素沉着。 PF-114[7] PF-114是另一种3代TKI,在结构上与普纳替尼相似,但进行了改良以避免抑制VEGF-R,努力将心血管毒性降至最低。 在一项包含51名患者的I/II期剂量探索研究中,最佳安全性和疗效剂量队列(300 mg QD)有11名患者。6/11名患者达到MCyR,4/11名患者达到MMR。研究中12名患者有T315I突变,其中3/12和4/12达到CHR和MCyR。11例接受≥400 mg QD的患者报告了3级皮肤毒性。 Vodobatinib(K0706)[8] Vodobatinib也是一种BCR-ABL1 TKI,但对T315I没有活性。 I期数据显示35名患者中,7名患者达到CCyR,4名患者保持CCyR。5名患者达到MMR,2名患者达到MR4.5。在方案修订后,研究排除了携带T315I突变的患者,该方案修订是由两名携带T315I突变的患者在研究的第一个周期中出现疾病进展所致。 Asciminib(ABL001)[9,10] Asciminib是一种新机制的BCR-ABL1抑制剂,机制名为特异性靶向ABL豆蔻酰口袋(Specifically Targeting the ABL Myristoyl Pocket, STAMP)。Asciminib以非ATP竞争性方式与ABL激酶的豆蔻酰口袋结合,因此与TKI具有不同的耐药特征,在对T315I突变有活性的同时,因豆蔻酰口袋的保守性使得脱靶效应得到了有效限制。因为与ATP竞争型TKI作用位点的互补性,Asciminib还可能与TKI协同作用,克服突变,降低TKI相关毒性。 I期试验中,在对≥2种TKI耐药或不耐受的患者中评价了asciminib单药治疗或与伊马替尼、尼洛替尼或达沙替尼联合治疗。探索出无T315I突变的患者推荐剂量为40 mg BID,T315I突变的患者推荐剂量为200 mg BID。 在无T315I突变的患者中,分别有92%、60%、54%的患者达到CHR、MCyR和CCyR。6个月和12个月时分别有24%和36%的患者达到MMR。 在T315I突变患者中,分别有88%、55%和41%的患者达到CHR、MCyR和CCyR。在6个月和12个月时,分别有21%和26%的患者达到MMR。 5种最常见的所有级别TEAE为疲乏(29.3%)、头痛(28.0%)、脂肪酶水平升高(26.7%)、关节痛(24.0%)和恶心(24.0%)。 正在进行的III期试验(ASCEMBL)中,将233例既往接受≥2种TKI治疗的CML-CP成人患者按2:1的比例随机分配,接受Asciminib 40mg BID(n=157)或Bosutinib 500mg QD(n=76)治疗。 第24周,Asciminib组和Bosutinib组的MMR率分别为25.5%和13.2%,达到了主要研究终点。第24周时的其他指标(ASC vs. BOS):MR4:10.8% vs. 5.3%,MR4.5:8.9% vs. 1.3%,CCyR:40.8% vs. 24.2%。 Asciminib组和Bosutinib组中≥3级AE的发生率分别为50.6%和60.5%。最常见的≥3级AE为血小板减少(17.3% vs. 6.6%)、中性粒细胞减少(14.7% vs. 11.8%)、腹泻(0% vs. 10.5%)和丙氨酸转氨酶水平升高(0.6% vs. 14.5%)。Asciminib组因不良事件而终止治疗的比例(5.8%)低于Bosutinib组(21.1%)。 其他非BCR-ABL靶向疗法[11] 几项正在进行的试验正在研究TKI联合各种其他药物的疗效,这些研究都旨在直接降低患者肿瘤负荷,对于后线CML患者具有一定意义,但有待更充分的数据验证。 这些联用药物包括:干扰素-α、PD-1/PD-L1抑制剂、噻唑烷二酮类、二肽基肽酶IV抑制剂、JAK/STAT抑制剂、Wnt/β-catenin抑制剂、脂质体反义寡脱氧核苷酸、TGF-β抑制剂、RAS抑制剂、雷帕霉素抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、去甲基化药物、极光激酶通路抑制剂和BCL-2抑制剂。 总结 三线及以上CML治疗存在耐药/不耐受率高、缺乏有效治疗选择(尤其是在中国)、缺乏明确指南指导等问题,正在开发的三线疗法主要集中在新的BCR-ABL1 TKI,并致力于解决现有3代TKI的一些主要问题(例如高心血管毒性);此外,也有新一类治疗机制的代表asciminib通过STAMP抑制机制发挥作用,在III期研究中总体疗效和安全性优于泊舒替尼,为CML治疗带来更多可能,可能有助于解决CML后期治疗中的关键未满足需求。

慢性髓系白血病三线治疗的现状与未来方向

【概要描述】靶向BCR-ABL1的ATP竞争性酪氨酸激酶抑制剂(TKI)是治疗费城染色体(Ph)+ 慢性髓系白血病(CML)的主要药物。虽然TKI已经极大改善了CML患者的总体生存,但仍有很多患者会出现治疗失败,且治疗线数越多,预后越差。目前一线和二线CML治疗方案有明确的指南推荐,但是,无论NCCN指南、ELN指南还是中国指南,对三线及以上CML治疗尚无明确的标准方案和指导原则。三线TKI的选择取决于患者的合并症、既往不良事件(AE)、突变特征、药物相互作用和依从性,但治疗选择却相对有限。因此,对两种以上TKI耐药/不耐受的CML患者仍存在很大的未满足需求。

本文为大家盘点了后线CML的现有和在研药物,展望未来可能的治疗方向。

三线CML治疗现状

耐药:一线伊马替尼治疗5年时因耐药转换二线药物的比例为15%-20%[1],二线治疗的耐药率更高,60%-70%患者在治疗两年时不能达到主要分子学缓解(MMR)和完全细胞遗传学缓解(CCyR)[2]。许多CML患者有较高的疾病进展风险,且序贯使用的TKI越多,结局越差。

不耐受:由于脱靶效应,当前TKI存在长期毒性,接受≥2种TKI治疗的患者存在较高的不耐受风险。

突变:序贯使用TKI可导致耐药突变的出现,其中T315I突变会导致对除普纳替尼外的所有现有TKI耐药。在二线治疗中,T315I突变的总体发生率为2-14%,占二线BCR-ABL1所有突变的9-53%[3]。

治疗选择:在对二线治疗不耐受和耐药的病例中,缺乏良好获益的治疗选择。目前国际上常用的三线疗法包括普纳替尼(第三代TKI,未在中国上市)和高三尖杉酯碱(蛋白质翻译抑制剂,诱导荷瘤细胞BCR-ABL1凋亡)。根据ELN 2020建议,对于无显著心血管风险因素且对2代TKI耐药且无特定突变的患者,普纳替尼优于替代2代TKI。异基因造血干细胞移植(allo-SCT)是对几乎全部TKI耐药/不耐受患者的一种选择。如果在诊断的第一年内进行,allo-SCT后的5年生存率为70%,一年以上则为60%。

指南:由于缺乏充分数据,指南中对于三线及以上治疗的推荐也并不明确。虽然各指南都建议了二线患者应转换三线治疗的时机(例如二线6个月或12个月 BCR-ABL1IS>10%),但这类建议的临床获益并没有被确证。指南没有明确规定三线及以上治疗的里程碑,但一般认为BCR-ABL1IS>1%或未达CCyR代表了治疗反应不佳,疾病进展风险较大。

2代TKI用于三线治疗:相关的研究主要为病例数较少的报告,显示长期结局较差。

3代TKI用于三线治疗:国际上已有泊舒替尼和普纳替尼获批用于三线治疗,其核心研究的疗效和安全性见表1。

表1. 泊舒替尼和普纳替尼的核心研究数据



三线CML在研药物

目前正在开发新的BCR-ABL1靶向疗法,重点关注三线和/或具有T315I突变的患者,因为这些患者的治疗选择有限、效果有限。目前在研的三线CML药物概况见表2。

表2. 在研三线BCR-ABL1靶向药物



HQP1351(olverembatinib)[6]

HQP1351是一种具有T315I活性的3代TKI。

在I期试验中,分别有94.5%、81%和60.5%的患者达到完全血液学缓解(CHR)、主要细胞遗传学缓解(MCyR)和CCyR,37.2%获得MMR。值得注意的是,携带T315I突变的患者达到CHR、MCyR、CCyR和MMR的人数多于无突变的患者。

两项II期试验:在CC201中,分别有96.8%、75.6%、65.9%和48.8%的患者达到CHR、MCyR、CCyR和MMR。在CC202中,分别有60.9%、52.2%、26.1%的患者达到CHR、MCyR和MMR。在两项研究中,血小板减少是最常见的血液学治疗期间不良事件(TEAE),而最常见的非血液学TEAE是皮肤色素沉着。

PF-114[7]

PF-114是另一种3代TKI,在结构上与普纳替尼相似,但进行了改良以避免抑制VEGF-R,努力将心血管毒性降至最低。

在一项包含51名患者的I/II期剂量探索研究中,最佳安全性和疗效剂量队列(300 mg QD)有11名患者。6/11名患者达到MCyR,4/11名患者达到MMR。研究中12名患者有T315I突变,其中3/12和4/12达到CHR和MCyR。11例接受≥400 mg QD的患者报告了3级皮肤毒性。

Vodobatinib(K0706)[8]

Vodobatinib也是一种BCR-ABL1 TKI,但对T315I没有活性。

I期数据显示35名患者中,7名患者达到CCyR,4名患者保持CCyR。5名患者达到MMR,2名患者达到MR4.5。在方案修订后,研究排除了携带T315I突变的患者,该方案修订是由两名携带T315I突变的患者在研究的第一个周期中出现疾病进展所致。

Asciminib(ABL001)[9,10]

Asciminib是一种新机制的BCR-ABL1抑制剂,机制名为特异性靶向ABL豆蔻酰口袋(Specifically Targeting the ABL Myristoyl Pocket, STAMP)。Asciminib以非ATP竞争性方式与ABL激酶的豆蔻酰口袋结合,因此与TKI具有不同的耐药特征,在对T315I突变有活性的同时,因豆蔻酰口袋的保守性使得脱靶效应得到了有效限制。因为与ATP竞争型TKI作用位点的互补性,Asciminib还可能与TKI协同作用,克服突变,降低TKI相关毒性。

I期试验中,在对≥2种TKI耐药或不耐受的患者中评价了asciminib单药治疗或与伊马替尼、尼洛替尼或达沙替尼联合治疗。探索出无T315I突变的患者推荐剂量为40 mg BID,T315I突变的患者推荐剂量为200 mg BID。

在无T315I突变的患者中,分别有92%、60%、54%的患者达到CHR、MCyR和CCyR。6个月和12个月时分别有24%和36%的患者达到MMR。

在T315I突变患者中,分别有88%、55%和41%的患者达到CHR、MCyR和CCyR。在6个月和12个月时,分别有21%和26%的患者达到MMR。

5种最常见的所有级别TEAE为疲乏(29.3%)、头痛(28.0%)、脂肪酶水平升高(26.7%)、关节痛(24.0%)和恶心(24.0%)。

正在进行的III期试验(ASCEMBL)中,将233例既往接受≥2种TKI治疗的CML-CP成人患者按2:1的比例随机分配,接受Asciminib 40mg BID(n=157)或Bosutinib 500mg QD(n=76)治疗。

第24周,Asciminib组和Bosutinib组的MMR率分别为25.5%和13.2%,达到了主要研究终点。第24周时的其他指标(ASC vs. BOS):MR4:10.8% vs. 5.3%,MR4.5:8.9% vs. 1.3%,CCyR:40.8% vs. 24.2%。

Asciminib组和Bosutinib组中≥3级AE的发生率分别为50.6%和60.5%。最常见的≥3级AE为血小板减少(17.3% vs. 6.6%)、中性粒细胞减少(14.7% vs. 11.8%)、腹泻(0% vs. 10.5%)和丙氨酸转氨酶水平升高(0.6% vs. 14.5%)。Asciminib组因不良事件而终止治疗的比例(5.8%)低于Bosutinib组(21.1%)。

其他非BCR-ABL靶向疗法[11]

几项正在进行的试验正在研究TKI联合各种其他药物的疗效,这些研究都旨在直接降低患者肿瘤负荷,对于后线CML患者具有一定意义,但有待更充分的数据验证。

这些联用药物包括:干扰素-α、PD-1/PD-L1抑制剂、噻唑烷二酮类、二肽基肽酶IV抑制剂、JAK/STAT抑制剂、Wnt/β-catenin抑制剂、脂质体反义寡脱氧核苷酸、TGF-β抑制剂、RAS抑制剂、雷帕霉素抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、去甲基化药物、极光激酶通路抑制剂和BCL-2抑制剂。

总结

三线及以上CML治疗存在耐药/不耐受率高、缺乏有效治疗选择(尤其是在中国)、缺乏明确指南指导等问题,正在开发的三线疗法主要集中在新的BCR-ABL1 TKI,并致力于解决现有3代TKI的一些主要问题(例如高心血管毒性);此外,也有新一类治疗机制的代表asciminib通过STAMP抑制机制发挥作用,在III期研究中总体疗效和安全性优于泊舒替尼,为CML治疗带来更多可能,可能有助于解决CML后期治疗中的关键未满足需求。

  • 分类:白血病
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  • 发布时间:2021-04-13 10:45
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靶向BCR-ABL1的ATP竞争性酪氨酸激酶抑制剂(TKI)是治疗费城染色体(Ph)+ 慢性髓系白血病(CML)的主要药物。虽然TKI已经极大改善了CML患者的总体生存,但仍有很多患者会出现治疗失败,且治疗线数越多,预后越差。目前一线和二线CML治疗方案有明确的指南推荐,但是,无论NCCN指南、ELN指南还是中国指南,对三线及以上CML治疗尚无明确的标准方案和指导原则。三线TKI的选择取决于患者的合并症、既往不良事件(AE)、突变特征、药物相互作用和依从性,但治疗选择却相对有限。因此,对两种以上TKI耐药/不耐受的CML患者仍存在很大的未满足需求。

本文为大家盘点了后线CML的现有和在研药物,展望未来可能的治疗方向。

三线CML治疗现状

耐药:一线伊马替尼治疗5年时因耐药转换二线药物的比例为15%-20%[1],二线治疗的耐药率更高,60%-70%患者在治疗两年时不能达到主要分子学缓解(MMR)和完全细胞遗传学缓解(CCyR)[2]。许多CML患者有较高的疾病进展风险,且序贯使用的TKI越多,结局越差。

不耐受:由于脱靶效应,当前TKI存在长期毒性,接受≥2种TKI治疗的患者存在较高的不耐受风险。

突变:序贯使用TKI可导致耐药突变的出现,其中T315I突变会导致对除普纳替尼外的所有现有TKI耐药。在二线治疗中,T315I突变的总体发生率为2-14%,占二线BCR-ABL1所有突变的9-53%[3]。

治疗选择:在对二线治疗不耐受和耐药的病例中,缺乏良好获益的治疗选择。目前国际上常用的三线疗法包括普纳替尼(第三代TKI,未在中国上市)和高三尖杉酯碱(蛋白质翻译抑制剂,诱导荷瘤细胞BCR-ABL1凋亡)。根据ELN 2020建议,对于无显著心血管风险因素且对2代TKI耐药且无特定突变的患者,普纳替尼优于替代2代TKI。异基因造血干细胞移植(allo-SCT)是对几乎全部TKI耐药/不耐受患者的一种选择。如果在诊断的第一年内进行,allo-SCT后的5年生存率为70%,一年以上则为60%。

指南:由于缺乏充分数据,指南中对于三线及以上治疗的推荐也并不明确。虽然各指南都建议了二线患者应转换三线治疗的时机(例如二线6个月或12个月 BCR-ABL1IS>10%),但这类建议的临床获益并没有被确证。指南没有明确规定三线及以上治疗的里程碑,但一般认为BCR-ABL1IS>1%或未达CCyR代表了治疗反应不佳,疾病进展风险较大。

2代TKI用于三线治疗:相关的研究主要为病例数较少的报告,显示长期结局较差。

3代TKI用于三线治疗:国际上已有泊舒替尼和普纳替尼获批用于三线治疗,其核心研究的疗效和安全性见表1。

表1. 泊舒替尼和普纳替尼的核心研究数据

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三线CML在研药物

目前正在开发新的BCR-ABL1靶向疗法,重点关注三线和/或具有T315I突变的患者,因为这些患者的治疗选择有限、效果有限。目前在研的三线CML药物概况见表2。

表2. 在研三线BCR-ABL1靶向药物

2.PNG

HQP1351(olverembatinib)[6]

HQP1351是一种具有T315I活性的3代TKI。

在I期试验中,分别有94.5%、81%和60.5%的患者达到完全血液学缓解(CHR)、主要细胞遗传学缓解(MCyR)和CCyR,37.2%获得MMR。值得注意的是,携带T315I突变的患者达到CHR、MCyR、CCyR和MMR的人数多于无突变的患者。

两项II期试验:在CC201中,分别有96.8%、75.6%、65.9%和48.8%的患者达到CHR、MCyR、CCyR和MMR。在CC202中,分别有60.9%、52.2%、26.1%的患者达到CHR、MCyR和MMR。在两项研究中,血小板减少是最常见的血液学治疗期间不良事件(TEAE),而最常见的非血液学TEAE是皮肤色素沉着。

PF-114[7]

PF-114是另一种3代TKI,在结构上与普纳替尼相似,但进行了改良以避免抑制VEGF-R,努力将心血管毒性降至最低。

在一项包含51名患者的I/II期剂量探索研究中,最佳安全性和疗效剂量队列(300 mg QD)有11名患者。6/11名患者达到MCyR,4/11名患者达到MMR。研究中12名患者有T315I突变,其中3/12和4/12达到CHR和MCyR。11例接受≥400 mg QD的患者报告了3级皮肤毒性。

Vodobatinib(K0706)[8]

Vodobatinib也是一种BCR-ABL1 TKI,但对T315I没有活性。

I期数据显示35名患者中,7名患者达到CCyR,4名患者保持CCyR。5名患者达到MMR,2名患者达到MR4.5。在方案修订后,研究排除了携带T315I突变的患者,该方案修订是由两名携带T315I突变的患者在研究的第一个周期中出现疾病进展所致。

Asciminib(ABL001)[9,10]

Asciminib是一种新机制的BCR-ABL1抑制剂,机制名为特异性靶向ABL豆蔻酰口袋(Specifically Targeting the ABL Myristoyl Pocket, STAMP)。Asciminib以非ATP竞争性方式与ABL激酶的豆蔻酰口袋结合,因此与TKI具有不同的耐药特征,在对T315I突变有活性的同时,因豆蔻酰口袋的保守性使得脱靶效应得到了有效限制。因为与ATP竞争型TKI作用位点的互补性,Asciminib还可能与TKI协同作用,克服突变,降低TKI相关毒性。

I期试验中,在对≥2种TKI耐药或不耐受的患者中评价了asciminib单药治疗或与伊马替尼、尼洛替尼或达沙替尼联合治疗。探索出无T315I突变的患者推荐剂量为40 mg BID,T315I突变的患者推荐剂量为200 mg BID。

在无T315I突变的患者中,分别有92%、60%、54%的患者达到CHR、MCyR和CCyR。6个月和12个月时分别有24%和36%的患者达到MMR。

在T315I突变患者中,分别有88%、55%和41%的患者达到CHR、MCyR和CCyR。在6个月和12个月时,分别有21%和26%的患者达到MMR。

5种最常见的所有级别TEAE为疲乏(29.3%)、头痛(28.0%)、脂肪酶水平升高(26.7%)、关节痛(24.0%)和恶心(24.0%)。

正在进行的III期试验(ASCEMBL)中,将233例既往接受≥2种TKI治疗的CML-CP成人患者按2:1的比例随机分配,接受Asciminib 40mg BID(n=157)或Bosutinib 500mg QD(n=76)治疗。

第24周,Asciminib组和Bosutinib组的MMR率分别为25.5%和13.2%,达到了主要研究终点。第24周时的其他指标(ASC vs. BOS):MR4:10.8% vs. 5.3%,MR4.5:8.9% vs. 1.3%,CCyR:40.8% vs. 24.2%。

Asciminib组和Bosutinib组中≥3级AE的发生率分别为50.6%和60.5%。最常见的≥3级AE为血小板减少(17.3% vs. 6.6%)、中性粒细胞减少(14.7% vs. 11.8%)、腹泻(0% vs. 10.5%)和丙氨酸转氨酶水平升高(0.6% vs. 14.5%)。Asciminib组因不良事件而终止治疗的比例(5.8%)低于Bosutinib组(21.1%)。

其他非BCR-ABL靶向疗法[11]

几项正在进行的试验正在研究TKI联合各种其他药物的疗效,这些研究都旨在直接降低患者肿瘤负荷,对于后线CML患者具有一定意义,但有待更充分的数据验证。

这些联用药物包括:干扰素-α、PD-1/PD-L1抑制剂、噻唑烷二酮类、二肽基肽酶IV抑制剂、JAK/STAT抑制剂、Wnt/β-catenin抑制剂、脂质体反义寡脱氧核苷酸、TGF-β抑制剂、RAS抑制剂、雷帕霉素抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、去甲基化药物、极光激酶通路抑制剂和BCL-2抑制剂。

总结

三线及以上CML治疗存在耐药/不耐受率高、缺乏有效治疗选择(尤其是在中国)、缺乏明确指南指导等问题,正在开发的三线疗法主要集中在新的BCR-ABL1 TKI,并致力于解决现有3代TKI的一些主要问题(例如高心血管毒性);此外,也有新一类治疗机制的代表asciminib通过STAMP抑制机制发挥作用,在III期研究中总体疗效和安全性优于泊舒替尼,为CML治疗带来更多可能,可能有助于解决CML后期治疗中的关键未满足需求。

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未来3年,全国医院的发展方向定了 2023-06-01
5月29日,国家卫生健康委、国家中医药局印发《关于开展全面提升医疗质量行动(2023-2025年)的通知》,在“以病人为中心,以提高医疗服务质量为主题”的医院管理年活动、“医疗质量万里行”活动、“三好一满意”活动、“方便看中医、放心用中药、看上好中医惠民便民活动”、改善医疗服务行动计划、“民营医院管理年”活动等工作的基础上,制定了该行动计划。 本次行动范围为全国二级以上医疗机构,目标利用3年时间,在全行业进一步树立质量安全意识,完善质量安全管理体系和管理机制,进一步健全政府监管、机构自治、行业参与、社会监督的医疗质量安全管理多元共治机制,进一步巩固基础医疗质量安全管理,提升医疗质量安全管理精细化、科学化、规范化程度,进一步优化医疗资源配置和服务均衡性,提升重大疾病诊疗能力和医疗质量安全水平,持续改善人民群众对医疗服务的满意度。 三年行动工作任务明确,分为三大方面、28项工作内容,并提出将开展五大专项行动,各级各类医疗机构是行动的责任主体,医疗机构主要负责人是第一责任人。医疗机构要按照本行动计划和辖区具体方案要求,强化医疗质量安全主体责任,完善医疗质量安全管理体系,落实各项具体工作任务,强化人员教育,培育质量安全文化,提升医疗质量安全水平。 以下为部分任务要点,全部28项工作内容,见附件全文。 健全院、科两级医疗质量安全管理体系 健全医疗质量管理组织体系。医疗机构进一步健全院、科两级医疗质量安全管理体系,按要求成立由医疗机构主要负责人担任主任的医疗质量管理委员会,指定或者成立专门部门具体负责医疗质量安全日常管理工作。各业务科室成立由主要负责人担任组长的医疗质量管理工作小组,指定专人负责日常具体工作。 优化质量安全工作机制。医疗机构主要负责人每月召开医疗质量管理委员会专题会议,研究部署医疗质量安全工作。建立院周会反馈质量安全工作机制,创办质量安全月刊,督促指导各部门、各科室精准开展医疗质量安全改进工作。各部门、各临床科室及医技科室主要负责人每月召开专门会议,研究本部门、本科室医疗质量安全工作。 严格落实医疗质量安全核心制度 完善质量安全管理制度。医疗机构严格按照法律法规要求,建立健全本机构各项质量安全管理制度,强化重点环节和重点领域的日常管理,结合本机构实际,细化完善并严格落实18项医疗质量安全核心制度。 规范医疗技术管理。医疗机构全面梳理本机构医疗技术临床应用情况,以限制类技术、内镜和介入技术等为重点加强质量安全管理,强化新技术、新项目机构内准入管理,完善技术授权和动态管理等相应的管理制度及工作流程,在保障医疗质量安全的基础上,加强新技术临床应用和适宜技术推广。中医医疗技术操作要严格按照《中医医疗技术相关性感染预防与控制指南(试行)》要求,严格落实感控管理各项要求。 规范多点执业、加强会诊管理 加强医务人员管理。医疗机构按照国家有关规定强化医师、护士及医技人员准入和执业管理,规范医师多点执业和定期考核,以临床诊疗指南、技术规范、操作规程等为重点,对全体医务人员加强基本理论、基本知识、基本技能培训及考核,不断提升医务人员业务能力。 加强会诊管理。进一步完善会诊制度,明确各类会诊的具体流程,加强会诊人员资质管理,统一会诊单格式及填写规范,规范会诊行为,追踪会诊意见执行情况和执行效果。同时,加强中医、营养、康复、精神、检验、病理、影像、药学等科室的多学科会诊参与度,充分发挥营养和康复治疗对提升治疗效果的积极作用。 提高日间医疗质量,保障手术质量安全 医疗机构进一步完善日间医疗质量管理组织体系,加强日间医疗病种和技术管理,强化日间医疗科室和医师审核授权管理,不断扩充日间医疗服务范围,提升日间医疗服务供给能力。加强日间医疗患者评估和随访,及时发现患者病情变化并予以干预,保障日间医疗患者安全。 保障手术质量安全。医疗机构严格落实手术分级管理制度,强化手术分级和医生授权动态管理,确保三、四级手术逐项授予和动态调整。全面加强手术患者术前评估、麻醉评估,落实术前讨论制度,准确把握手术适应证和禁忌证,科学制订手术方案。严格落实手术安全核查制度,强化围手术期管理。
白血病相关性口腔病损临床诊治的研究进展 2023-06-01
白血病是一类造血干细胞异常增殖的恶性克隆性疾病,根据细胞分化程度和病程特点,主要分为急性白血病和慢性白血病。临床资料显示,约15%~80%的白血病患者有口腔损害,其中急性白血病患者伴发口腔病损(约65%)较慢性白血病(约30%)更为常见。原发性白血病口腔病损通常是由于血小板减少或中性粒细胞浸润,机体免疫力下降导致微生物感染所致。部分化疗药物如甲氨蝶呤和阿糖胞苷等可以影响到口腔微生物繁殖及口腔黏膜修复,造成继发性口腔病损。 白血病相关性口腔病损在不同亚型的白血病或同种亚型白血病的不同阶段表现各异,决定了口腔治疗的特异性。对于白血病的口腔治疗,原则上应以保守治疗为主,在不影响白血病原有治疗方案的基础上,采取以姑息治疗、局部治疗为主,辅助全身治疗。 对于少数白血病患者由于化疗药物损伤口腔黏膜上皮细胞后诱发大面积的口腔溃疡,临床建议结合溃疡的严重程度及全身其他部位的副反应,在血液内科医师指导下酌情考虑更换化疗药物。本文将就白血病相关性口腔病损的发病机制、临床表现、诊疗策略的研究进展进行一综述。 1.白血病相关性口腔病损的发病机制 白血病常表现为未成熟白细胞,由于增殖失控、分化障碍、凋亡受阻等因素增殖异常,导致机体造血功能受损。患者在化疗前后常出现口腔黏膜炎症、口腔溃疡、牙龈肿大、牙龈增生等。尽管目前关于白血病相关性口腔病损的发病机制尚未完全阐明,但仍有一些研究揭示了部分相关的可能发病机制。 1.1白血病化疗前原发性口腔病损 白血病患者白细胞数目降低,引起CD4+/CD8+T淋巴细胞失调,导致患者机体免疫力显著下降,口腔易受到细菌、真菌、病毒等病原微生物的入侵从而引起口腔黏膜的炎症或感染。一方面,由于白血病患者血小板数目显著下降,血小板源性生长因子含量降低,牙髓干细胞迁移受阻,分泌其诱导微血管内皮细胞迁移能力下降,导致黏膜修复能力下降,细菌增生加剧口腔黏膜炎症。 另一方面,白血病患者白细胞减少直接导致了其分泌的白细胞介素22(interleukin-22,IL-22)表达水平的降低,而IL-22可以通过调节信号转导与转录激活因子3促进基质金属蛋白酶1(matrix metalloproteinase-1,MMP-1)和I型胶原的表达。MMP-1在创面愈合早期时可对创面胶原进行降解,而I型胶原可促进上皮细胞的增殖,二者的减少使得角质诱导形成的细胞增殖减弱,口腔黏膜上皮细胞的修复能力下降,不利于口腔溃疡的愈合。 1.2白血病化疗后继发性口腔病损 对于白血病患者化疗后的继发性口腔病损,Sazawal等发现化疗药物甲氨蝶呤可在细胞内竞争性地与二氢叶酸还原酶结合,阻断其还原为四氢叶酸,从而抑制DNA合成,影响口腔上皮细胞的再生修复。另一项研究结果显示,阿糖胞苷可在机体内转化为阿糖胞三磷酸核苷,掺入到DNA的核苷酸链中,引起核苷酸链的断裂,提示白血病患者接受甲氨蝶呤和阿糖胞苷的治疗后可能会通过影响DNA的合成或结构诱发口腔病损。 另外,大剂量的阿糖胞苷会使患者白细胞和血小板水平进一步降低,影响宿主的免疫功能,导致牙龈肿大和自发性牙龈出血。临床上氯霉素、青霉素等广谱抗生素的过度使用,会导致部分致病菌耐受,口腔内铜绿假单胞菌、白假丝酵母菌、肺炎克雷伯氏菌等微生物异常增殖引发口腔黏膜炎。 2.白血病相关性口腔病损的临床特点 不同亚型白血病口腔病损的好发年龄及表征有所不同。急性白血病起病急、进展快,多引起口腔黏膜内的炎症反应。其中,急性髓性白血病好发于老年人,主要表现为黏膜苍白、口腔溃疡、药物性牙龈肥大及自发性出血。而急性淋巴细胞性白血病好发于儿童及老年人,多表现为口腔黏膜炎、瘀斑、牙龈炎以及自发性牙龈出血。 慢性白血病起病缓,进展慢,可引起牙龈增生等代偿性反应。慢性髓性白血病好发于成年人,可表现为牙龈增生、牙龈出血和粒细胞肉瘤。而慢性淋巴细胞性白血病好发于老年人,以口腔内反复出血为突出表现。 2.1牙龈增生 牙龈组织因含有丰富的毛细血管,是白血病引起口腔病损的好发部位。牙龈增生在急性髓性白血病患者中发病率约为5%,且急性白血病牙龈增生的现象比慢性白血病更加常见。白血病引发的牙龈增生,表现为龈乳头、游离龈和附着龈的弥漫性肿大,苍白色或略带灰色外观,质地松软或坚实。 2.2牙龈出血 白血病患者因骨髓造血功能被抑制,使单核细胞成熟分化减缓,血小板产生减少,进而导致牙龈出血。白血病导致的牙龈出血多为自发性出血和点状出血,常累及牙龈、腭部、舌或双唇,且多没有牙结石的存在,与临床上常见的牙龈出血有较大区别,提示临床医生对于口腔卫生较好但有长期牙龈出血的患者需排查血液性疾病。研究认为,牙龈出血可作为白血病患者的临床表现之一。白血病患者接受长春新碱和柔红霉素等化疗药物后,骨髓抑制使血小板减少,或通过损伤微血管,抑制凝血因子合成和增强纤维素溶解活性来诱发机体出血。 2.3牙龈坏死 研究显示,急性淋巴细胞白血病在化疗后约有92%的患者出现了不同程度的牙龈炎,不良的口腔卫生会加重牙龈炎的表现。化疗会进一步损伤口腔黏膜的局部免疫系统。Ganzel等对3240名急性髓性白血病患者进行髓外疾病发生情况的调查,结果发现牙龈病损的发生率约为4.4%,提示牙龈是白血病相关髓外疾病的好发部位。白血病患者的白细胞在牙龈及牙周组织内浸润,毛细血管内形成微血栓后,致使局部组织的循环障碍,牙龈因缺乏营养供给而出现坏死,龈乳头和游离龈是常见的坏死部位。坏死牙龈继发感染后常常出现腐败气味,若伴有出血,将出现血腥性口腔异味。 2.4口腔溃疡 白血病相关性口腔溃疡的病损范围较为广泛,好发于牙龈、颊部及唇部等易摩擦部位的口腔黏膜。Yao等通过调查伴有血液感染的急性淋巴细胞白血病患者化疗分析,发现化疗后患者中性粒细胞明显减少,而口腔感染及中性粒细胞减少性溃疡的风险增加。急性白血病患者因化疗引发的口腔溃疡,常表现为口腔黏膜红肿、充血、糜烂等。 有学者对78例患有急性淋巴细胞白血病的儿童进行唾液免疫球蛋白的检测分析,发现其接受甲氨蝶定化疗期间IgG和IgM显著降低,提示可能与口腔黏膜病损加重有关。 2.5龋病 在罹患白血病的儿童中,急性髓系白血病的患儿常伴发龋病,发病率高达1.9%。龋病的发生常与食物滞留有关,由于牙齿表面清洁不足,微生物滋生于牙间隙,菌斑积聚较多,窝沟、邻接面和牙颈部为龋病的好发部位。Joshi等通过研究化疗中白血病儿童的唾液酸碱度,发现其与化疗的持续时间成正比,进而使患龋率上升。也有研究认为,化疗后龋病的发生主要是由于唾液腺的损伤和唾液流量的改变。 Wilberg等调查111名16岁前确诊过白血病患者,发现蒽环类药物与龋病发生密切相关,且在5岁后确诊的患者将罹患更多的龋齿,提示化疗药物可能对儿童牙齿的正常发育产生不可逆的影响,非正常发育的牙齿患龋风险将增加。 3.白血病相关性口腔病损的处理方法 3.1口腔卫生清洁 临床上通常建议患者使用软毛牙刷,可用3%碳酸氢钠液或用抗纤溶漱口水预防口腔炎症。对于患有牙龈肿大、牙龈出血的患者,建议每日2次外用0.12%的洗必泰溶液或每日4次局部使用氟西诺泰0.05%凝胶,以治疗由菌群堆积造成的口腔感染。对于患有口腔溃疡的患者,可每日在创面涂1%~2%龙胆紫或用1∶5000呋喃西林纱条湿敷2~3次。 3.2粒细胞集落刺激因子 研究表明,采用粒细胞集落刺激因子治疗可减少其中性粒细胞与白细胞的损伤,促进中性粒细胞与白细胞的修复,缓解化疗引起的中性粒细胞减少症,降低牙龈发生感染的风险。临床上有使用粒细胞集落刺激因子治疗牙龈增生及牙龈坏死等症状。Jamy等对27位白血病患者采用氟达拉滨、阿糖胞苷和粒细胞集落刺激因子的治疗方案,总体缓解率为78%。 3.3合理使用抗生素 广谱抗生素可抑制口腔内的真菌、细菌群落的增殖感染,但长期大量使用会破坏了机体的正常菌群,导致菌群失调,增加真菌感染率。Hallbook等研究发现,接受环丙沙星预防的患者与未接受预防药物的患者相比,广谱抗生素的启动延迟3d,全身抗生素治疗中位时间缩短6d,提示临床上可以通过换药、停药或混合治疗的方法减弱抗生素的毒副作用。 3.4局部注射或涂抹血管收缩素 由于化学疗法或放射线诱导活性氧对DNA碱基修饰及破坏,进一步损伤口腔黏膜中的基底上皮和血管内皮细胞,白血病患者口腔常出现牙龈出血。以肾上腺素为代表的血管收缩剂可短暂减少在辐射期间含氧血液的输送,从而减少活性氧对DNA的修饰,减轻氧化应激反应,达到减轻炎症的效果。 3.5局部激光治疗 大量研究发现光生物调节疗法(photo biomodulation therapy,PBMT)可以提高细胞内白介素水平,促进胶原组织的合成,调节炎症和氧化应激蛋白质,能有效缓解口腔黏膜炎,促进口腔黏膜修复,有效治疗口腔溃疡等症状。 Martins等调查了50例接受PBMT治疗的白血病患者,通过检测唾液中的氧化应激和炎性细胞因子水平相含量,认为该治疗方法具有显著疗效。临床上常用紫外线照射溃疡面,5~10s/次,2次/d,促进上皮细胞组织再生,加速溃疡创口修复。 3.6臭氧水冲刷术 医用臭氧已被证明对革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌,病毒和真菌有效,可用于改善微循环,并具有抗炎,镇痛和免疫调节特性。在低剂量时,臭氧可刺激内源性抗氧化剂活性,促进白介素和白三烯的产生,加速口腔黏膜修复。Kaur等报道了20例采用该方法治疗口腔溃疡的病例,统计显示臭氧水的改善效果略好于洗必泰组,但仍需要临床证据进一步论证。 4.总结与展望 白血病相关性口腔病损在不同程度上影响着患者的生活质量,而部分白血病患者的临床首发症状可能在口腔,因此口腔医生不仅需要为其提供专业的口腔护理,还要具备相关白血病的专业知识,为患者寻求系统规范的诊疗提供帮助。关于白血病相关性口腔病损如牙龈增生、牙龈出血、口腔黏膜溃疡等,尽管目前有多种多样的治疗方法,但原则上仍以局部处理为主。对于化疗后诱发的严重继发性口腔病损,可酌情在血液科医生指导下更换化疗药物或调整化疗周期。随着化疗药物的不断改善、口腔医生的早发现早处理和多学科会诊的联合诊治,白血病相关性口腔病损将会得到较好的预防和改善。  
血小板减少性紫癜的激素依赖问题 2022-12-18
特发性血小板减少性紫癜,临床比较常见的一种出血性疾病,在西医来讲,首选与基本治疗就是糖皮质激素疗法,然而,这种激素,尽管对于大多数患者来说,近期疗效是不错的,远期疗效却让大家困惑,为难,不知所措! 何也?激素治疗,相当部分患者是有效的,就是这有效的“假象”,让你到了一定时间如同“鸡肋”一般,离他不行,弃之不能!造成许多激素的不良反应般“灾难”!诸如:满月脸,水牛背,激素纹,下肢浮肿,“大腹便便”,“青春痘”,甚至出现糖尿病,高血压等等表现,如此的“玷污”了患者青春靓丽的形象,好不伤心!尽管病人出现上述情况,明知是激素惹的祸,又不轻易敢言放弃,因为许多病患需要服用一定剂量的激素,方才保持血小板在正常计数或者安全范围,这般情况,在医学上就称之为:激素依赖! 临证之时,常常遇到这样尴尬的情况,帮助病患克服经过反复探讨、摸索,李大夫从中医医理角度,认为“肝藏血”、“脾统血”,肝脾如果不和,则生“肝失藏血”与“脾不统血”,易发血溢脉外的出血病证,亦即特发性血小板减少性紫癜;如何调和肝脾,调肝为主,还是扶脾为主,如何在调和肝脾的基础上,辨证加减滋阴清热,活血化瘀,清肝凉血,健脾益气,才可以获得良好效果呢?依照我的经验,摸索出一套比较成熟的经验,通过临床实践,帮助相当病患接触了上述痛楚,克服了激素的依赖,从此恢复了青春靓丽的形象! 叶某,男,因患血小板减少性紫癜,在西医医院服用激素,起初效果欠佳,后来增加剂量,血小板提升到70多,然而稍微减量,血小板如同乘坐滑梯一般,蹭蹭往下掉,不得已,继续坚持较大剂量服用,出现激素依赖,不良反应明显,形象的改变,使得患者出门工作都感畏难,让他“痛苦不堪”!经人介绍,前来我院二沙分院就诊,经过识病辨证,予以调和肝脾为基本方,配以滋阴清热解毒药味治疗,1.5月下来,逐渐减撤到基本维持剂量,血小板不但没有像从前那样显著下降,反而恢复并保持正常水平,更加惊喜的是脸上痘痘没有了,将军肚子消失了,满月的脸恢复了......,有了自信,正常上班了,昨天下午他来复诊,激素停止3个月,完全健康状态! 有着类似病情的患者,不要担心,看到叶先生的效果,就看到了你不久将来的惊喜情景,不要担心,快来就诊,如何克服激素依赖,找找李大夫,帮助你来出招! 衷心祝愿患者你早日康复!

河北省石家庄市无极县袁流村村北,S203北侧

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