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慢性髓系白血病三线治疗的现状与未来方向

慢性髓系白血病三线治疗的现状与未来方向

  • 分类:白血病
  • 作者:编辑
  • 来源:互联网
  • 发布时间:2021-04-13 10:45
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【概要描述】靶向BCR-ABL1的ATP竞争性酪氨酸激酶抑制剂(TKI)是治疗费城染色体(Ph)+ 慢性髓系白血病(CML)的主要药物。虽然TKI已经极大改善了CML患者的总体生存,但仍有很多患者会出现治疗失败,且治疗线数越多,预后越差。目前一线和二线CML治疗方案有明确的指南推荐,但是,无论NCCN指南、ELN指南还是中国指南,对三线及以上CML治疗尚无明确的标准方案和指导原则。三线TKI的选择取决于患者的合并症、既往不良事件(AE)、突变特征、药物相互作用和依从性,但治疗选择却相对有限。因此,对两种以上TKI耐药/不耐受的CML患者仍存在很大的未满足需求。 本文为大家盘点了后线CML的现有和在研药物,展望未来可能的治疗方向。 三线CML治疗现状 耐药:一线伊马替尼治疗5年时因耐药转换二线药物的比例为15%-20%[1],二线治疗的耐药率更高,60%-70%患者在治疗两年时不能达到主要分子学缓解(MMR)和完全细胞遗传学缓解(CCyR)[2]。许多CML患者有较高的疾病进展风险,且序贯使用的TKI越多,结局越差。 不耐受:由于脱靶效应,当前TKI存在长期毒性,接受≥2种TKI治疗的患者存在较高的不耐受风险。 突变:序贯使用TKI可导致耐药突变的出现,其中T315I突变会导致对除普纳替尼外的所有现有TKI耐药。在二线治疗中,T315I突变的总体发生率为2-14%,占二线BCR-ABL1所有突变的9-53%[3]。 治疗选择:在对二线治疗不耐受和耐药的病例中,缺乏良好获益的治疗选择。目前国际上常用的三线疗法包括普纳替尼(第三代TKI,未在中国上市)和高三尖杉酯碱(蛋白质翻译抑制剂,诱导荷瘤细胞BCR-ABL1凋亡)。根据ELN 2020建议,对于无显著心血管风险因素且对2代TKI耐药且无特定突变的患者,普纳替尼优于替代2代TKI。异基因造血干细胞移植(allo-SCT)是对几乎全部TKI耐药/不耐受患者的一种选择。如果在诊断的第一年内进行,allo-SCT后的5年生存率为70%,一年以上则为60%。 指南:由于缺乏充分数据,指南中对于三线及以上治疗的推荐也并不明确。虽然各指南都建议了二线患者应转换三线治疗的时机(例如二线6个月或12个月 BCR-ABL1IS>10%),但这类建议的临床获益并没有被确证。指南没有明确规定三线及以上治疗的里程碑,但一般认为BCR-ABL1IS>1%或未达CCyR代表了治疗反应不佳,疾病进展风险较大。 2代TKI用于三线治疗:相关的研究主要为病例数较少的报告,显示长期结局较差。 3代TKI用于三线治疗:国际上已有泊舒替尼和普纳替尼获批用于三线治疗,其核心研究的疗效和安全性见表1。 表1. 泊舒替尼和普纳替尼的核心研究数据 三线CML在研药物 目前正在开发新的BCR-ABL1靶向疗法,重点关注三线和/或具有T315I突变的患者,因为这些患者的治疗选择有限、效果有限。目前在研的三线CML药物概况见表2。 表2. 在研三线BCR-ABL1靶向药物 HQP1351(olverembatinib)[6] HQP1351是一种具有T315I活性的3代TKI。 在I期试验中,分别有94.5%、81%和60.5%的患者达到完全血液学缓解(CHR)、主要细胞遗传学缓解(MCyR)和CCyR,37.2%获得MMR。值得注意的是,携带T315I突变的患者达到CHR、MCyR、CCyR和MMR的人数多于无突变的患者。 两项II期试验:在CC201中,分别有96.8%、75.6%、65.9%和48.8%的患者达到CHR、MCyR、CCyR和MMR。在CC202中,分别有60.9%、52.2%、26.1%的患者达到CHR、MCyR和MMR。在两项研究中,血小板减少是最常见的血液学治疗期间不良事件(TEAE),而最常见的非血液学TEAE是皮肤色素沉着。 PF-114[7] PF-114是另一种3代TKI,在结构上与普纳替尼相似,但进行了改良以避免抑制VEGF-R,努力将心血管毒性降至最低。 在一项包含51名患者的I/II期剂量探索研究中,最佳安全性和疗效剂量队列(300 mg QD)有11名患者。6/11名患者达到MCyR,4/11名患者达到MMR。研究中12名患者有T315I突变,其中3/12和4/12达到CHR和MCyR。11例接受≥400 mg QD的患者报告了3级皮肤毒性。 Vodobatinib(K0706)[8] Vodobatinib也是一种BCR-ABL1 TKI,但对T315I没有活性。 I期数据显示35名患者中,7名患者达到CCyR,4名患者保持CCyR。5名患者达到MMR,2名患者达到MR4.5。在方案修订后,研究排除了携带T315I突变的患者,该方案修订是由两名携带T315I突变的患者在研究的第一个周期中出现疾病进展所致。 Asciminib(ABL001)[9,10] Asciminib是一种新机制的BCR-ABL1抑制剂,机制名为特异性靶向ABL豆蔻酰口袋(Specifically Targeting the ABL Myristoyl Pocket, STAMP)。Asciminib以非ATP竞争性方式与ABL激酶的豆蔻酰口袋结合,因此与TKI具有不同的耐药特征,在对T315I突变有活性的同时,因豆蔻酰口袋的保守性使得脱靶效应得到了有效限制。因为与ATP竞争型TKI作用位点的互补性,Asciminib还可能与TKI协同作用,克服突变,降低TKI相关毒性。 I期试验中,在对≥2种TKI耐药或不耐受的患者中评价了asciminib单药治疗或与伊马替尼、尼洛替尼或达沙替尼联合治疗。探索出无T315I突变的患者推荐剂量为40 mg BID,T315I突变的患者推荐剂量为200 mg BID。 在无T315I突变的患者中,分别有92%、60%、54%的患者达到CHR、MCyR和CCyR。6个月和12个月时分别有24%和36%的患者达到MMR。 在T315I突变患者中,分别有88%、55%和41%的患者达到CHR、MCyR和CCyR。在6个月和12个月时,分别有21%和26%的患者达到MMR。 5种最常见的所有级别TEAE为疲乏(29.3%)、头痛(28.0%)、脂肪酶水平升高(26.7%)、关节痛(24.0%)和恶心(24.0%)。 正在进行的III期试验(ASCEMBL)中,将233例既往接受≥2种TKI治疗的CML-CP成人患者按2:1的比例随机分配,接受Asciminib 40mg BID(n=157)或Bosutinib 500mg QD(n=76)治疗。 第24周,Asciminib组和Bosutinib组的MMR率分别为25.5%和13.2%,达到了主要研究终点。第24周时的其他指标(ASC vs. BOS):MR4:10.8% vs. 5.3%,MR4.5:8.9% vs. 1.3%,CCyR:40.8% vs. 24.2%。 Asciminib组和Bosutinib组中≥3级AE的发生率分别为50.6%和60.5%。最常见的≥3级AE为血小板减少(17.3% vs. 6.6%)、中性粒细胞减少(14.7% vs. 11.8%)、腹泻(0% vs. 10.5%)和丙氨酸转氨酶水平升高(0.6% vs. 14.5%)。Asciminib组因不良事件而终止治疗的比例(5.8%)低于Bosutinib组(21.1%)。 其他非BCR-ABL靶向疗法[11] 几项正在进行的试验正在研究TKI联合各种其他药物的疗效,这些研究都旨在直接降低患者肿瘤负荷,对于后线CML患者具有一定意义,但有待更充分的数据验证。 这些联用药物包括:干扰素-α、PD-1/PD-L1抑制剂、噻唑烷二酮类、二肽基肽酶IV抑制剂、JAK/STAT抑制剂、Wnt/β-catenin抑制剂、脂质体反义寡脱氧核苷酸、TGF-β抑制剂、RAS抑制剂、雷帕霉素抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、去甲基化药物、极光激酶通路抑制剂和BCL-2抑制剂。 总结 三线及以上CML治疗存在耐药/不耐受率高、缺乏有效治疗选择(尤其是在中国)、缺乏明确指南指导等问题,正在开发的三线疗法主要集中在新的BCR-ABL1 TKI,并致力于解决现有3代TKI的一些主要问题(例如高心血管毒性);此外,也有新一类治疗机制的代表asciminib通过STAMP抑制机制发挥作用,在III期研究中总体疗效和安全性优于泊舒替尼,为CML治疗带来更多可能,可能有助于解决CML后期治疗中的关键未满足需求。

慢性髓系白血病三线治疗的现状与未来方向

【概要描述】靶向BCR-ABL1的ATP竞争性酪氨酸激酶抑制剂(TKI)是治疗费城染色体(Ph)+ 慢性髓系白血病(CML)的主要药物。虽然TKI已经极大改善了CML患者的总体生存,但仍有很多患者会出现治疗失败,且治疗线数越多,预后越差。目前一线和二线CML治疗方案有明确的指南推荐,但是,无论NCCN指南、ELN指南还是中国指南,对三线及以上CML治疗尚无明确的标准方案和指导原则。三线TKI的选择取决于患者的合并症、既往不良事件(AE)、突变特征、药物相互作用和依从性,但治疗选择却相对有限。因此,对两种以上TKI耐药/不耐受的CML患者仍存在很大的未满足需求。

本文为大家盘点了后线CML的现有和在研药物,展望未来可能的治疗方向。

三线CML治疗现状

耐药:一线伊马替尼治疗5年时因耐药转换二线药物的比例为15%-20%[1],二线治疗的耐药率更高,60%-70%患者在治疗两年时不能达到主要分子学缓解(MMR)和完全细胞遗传学缓解(CCyR)[2]。许多CML患者有较高的疾病进展风险,且序贯使用的TKI越多,结局越差。

不耐受:由于脱靶效应,当前TKI存在长期毒性,接受≥2种TKI治疗的患者存在较高的不耐受风险。

突变:序贯使用TKI可导致耐药突变的出现,其中T315I突变会导致对除普纳替尼外的所有现有TKI耐药。在二线治疗中,T315I突变的总体发生率为2-14%,占二线BCR-ABL1所有突变的9-53%[3]。

治疗选择:在对二线治疗不耐受和耐药的病例中,缺乏良好获益的治疗选择。目前国际上常用的三线疗法包括普纳替尼(第三代TKI,未在中国上市)和高三尖杉酯碱(蛋白质翻译抑制剂,诱导荷瘤细胞BCR-ABL1凋亡)。根据ELN 2020建议,对于无显著心血管风险因素且对2代TKI耐药且无特定突变的患者,普纳替尼优于替代2代TKI。异基因造血干细胞移植(allo-SCT)是对几乎全部TKI耐药/不耐受患者的一种选择。如果在诊断的第一年内进行,allo-SCT后的5年生存率为70%,一年以上则为60%。

指南:由于缺乏充分数据,指南中对于三线及以上治疗的推荐也并不明确。虽然各指南都建议了二线患者应转换三线治疗的时机(例如二线6个月或12个月 BCR-ABL1IS>10%),但这类建议的临床获益并没有被确证。指南没有明确规定三线及以上治疗的里程碑,但一般认为BCR-ABL1IS>1%或未达CCyR代表了治疗反应不佳,疾病进展风险较大。

2代TKI用于三线治疗:相关的研究主要为病例数较少的报告,显示长期结局较差。

3代TKI用于三线治疗:国际上已有泊舒替尼和普纳替尼获批用于三线治疗,其核心研究的疗效和安全性见表1。

表1. 泊舒替尼和普纳替尼的核心研究数据



三线CML在研药物

目前正在开发新的BCR-ABL1靶向疗法,重点关注三线和/或具有T315I突变的患者,因为这些患者的治疗选择有限、效果有限。目前在研的三线CML药物概况见表2。

表2. 在研三线BCR-ABL1靶向药物



HQP1351(olverembatinib)[6]

HQP1351是一种具有T315I活性的3代TKI。

在I期试验中,分别有94.5%、81%和60.5%的患者达到完全血液学缓解(CHR)、主要细胞遗传学缓解(MCyR)和CCyR,37.2%获得MMR。值得注意的是,携带T315I突变的患者达到CHR、MCyR、CCyR和MMR的人数多于无突变的患者。

两项II期试验:在CC201中,分别有96.8%、75.6%、65.9%和48.8%的患者达到CHR、MCyR、CCyR和MMR。在CC202中,分别有60.9%、52.2%、26.1%的患者达到CHR、MCyR和MMR。在两项研究中,血小板减少是最常见的血液学治疗期间不良事件(TEAE),而最常见的非血液学TEAE是皮肤色素沉着。

PF-114[7]

PF-114是另一种3代TKI,在结构上与普纳替尼相似,但进行了改良以避免抑制VEGF-R,努力将心血管毒性降至最低。

在一项包含51名患者的I/II期剂量探索研究中,最佳安全性和疗效剂量队列(300 mg QD)有11名患者。6/11名患者达到MCyR,4/11名患者达到MMR。研究中12名患者有T315I突变,其中3/12和4/12达到CHR和MCyR。11例接受≥400 mg QD的患者报告了3级皮肤毒性。

Vodobatinib(K0706)[8]

Vodobatinib也是一种BCR-ABL1 TKI,但对T315I没有活性。

I期数据显示35名患者中,7名患者达到CCyR,4名患者保持CCyR。5名患者达到MMR,2名患者达到MR4.5。在方案修订后,研究排除了携带T315I突变的患者,该方案修订是由两名携带T315I突变的患者在研究的第一个周期中出现疾病进展所致。

Asciminib(ABL001)[9,10]

Asciminib是一种新机制的BCR-ABL1抑制剂,机制名为特异性靶向ABL豆蔻酰口袋(Specifically Targeting the ABL Myristoyl Pocket, STAMP)。Asciminib以非ATP竞争性方式与ABL激酶的豆蔻酰口袋结合,因此与TKI具有不同的耐药特征,在对T315I突变有活性的同时,因豆蔻酰口袋的保守性使得脱靶效应得到了有效限制。因为与ATP竞争型TKI作用位点的互补性,Asciminib还可能与TKI协同作用,克服突变,降低TKI相关毒性。

I期试验中,在对≥2种TKI耐药或不耐受的患者中评价了asciminib单药治疗或与伊马替尼、尼洛替尼或达沙替尼联合治疗。探索出无T315I突变的患者推荐剂量为40 mg BID,T315I突变的患者推荐剂量为200 mg BID。

在无T315I突变的患者中,分别有92%、60%、54%的患者达到CHR、MCyR和CCyR。6个月和12个月时分别有24%和36%的患者达到MMR。

在T315I突变患者中,分别有88%、55%和41%的患者达到CHR、MCyR和CCyR。在6个月和12个月时,分别有21%和26%的患者达到MMR。

5种最常见的所有级别TEAE为疲乏(29.3%)、头痛(28.0%)、脂肪酶水平升高(26.7%)、关节痛(24.0%)和恶心(24.0%)。

正在进行的III期试验(ASCEMBL)中,将233例既往接受≥2种TKI治疗的CML-CP成人患者按2:1的比例随机分配,接受Asciminib 40mg BID(n=157)或Bosutinib 500mg QD(n=76)治疗。

第24周,Asciminib组和Bosutinib组的MMR率分别为25.5%和13.2%,达到了主要研究终点。第24周时的其他指标(ASC vs. BOS):MR4:10.8% vs. 5.3%,MR4.5:8.9% vs. 1.3%,CCyR:40.8% vs. 24.2%。

Asciminib组和Bosutinib组中≥3级AE的发生率分别为50.6%和60.5%。最常见的≥3级AE为血小板减少(17.3% vs. 6.6%)、中性粒细胞减少(14.7% vs. 11.8%)、腹泻(0% vs. 10.5%)和丙氨酸转氨酶水平升高(0.6% vs. 14.5%)。Asciminib组因不良事件而终止治疗的比例(5.8%)低于Bosutinib组(21.1%)。

其他非BCR-ABL靶向疗法[11]

几项正在进行的试验正在研究TKI联合各种其他药物的疗效,这些研究都旨在直接降低患者肿瘤负荷,对于后线CML患者具有一定意义,但有待更充分的数据验证。

这些联用药物包括:干扰素-α、PD-1/PD-L1抑制剂、噻唑烷二酮类、二肽基肽酶IV抑制剂、JAK/STAT抑制剂、Wnt/β-catenin抑制剂、脂质体反义寡脱氧核苷酸、TGF-β抑制剂、RAS抑制剂、雷帕霉素抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、去甲基化药物、极光激酶通路抑制剂和BCL-2抑制剂。

总结

三线及以上CML治疗存在耐药/不耐受率高、缺乏有效治疗选择(尤其是在中国)、缺乏明确指南指导等问题,正在开发的三线疗法主要集中在新的BCR-ABL1 TKI,并致力于解决现有3代TKI的一些主要问题(例如高心血管毒性);此外,也有新一类治疗机制的代表asciminib通过STAMP抑制机制发挥作用,在III期研究中总体疗效和安全性优于泊舒替尼,为CML治疗带来更多可能,可能有助于解决CML后期治疗中的关键未满足需求。

  • 分类:白血病
  • 作者:编辑
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  • 发布时间:2021-04-13 10:45
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靶向BCR-ABL1的ATP竞争性酪氨酸激酶抑制剂(TKI)是治疗费城染色体(Ph)+ 慢性髓系白血病(CML)的主要药物。虽然TKI已经极大改善了CML患者的总体生存,但仍有很多患者会出现治疗失败,且治疗线数越多,预后越差。目前一线和二线CML治疗方案有明确的指南推荐,但是,无论NCCN指南、ELN指南还是中国指南,对三线及以上CML治疗尚无明确的标准方案和指导原则。三线TKI的选择取决于患者的合并症、既往不良事件(AE)、突变特征、药物相互作用和依从性,但治疗选择却相对有限。因此,对两种以上TKI耐药/不耐受的CML患者仍存在很大的未满足需求。

本文为大家盘点了后线CML的现有和在研药物,展望未来可能的治疗方向。

三线CML治疗现状

耐药:一线伊马替尼治疗5年时因耐药转换二线药物的比例为15%-20%[1],二线治疗的耐药率更高,60%-70%患者在治疗两年时不能达到主要分子学缓解(MMR)和完全细胞遗传学缓解(CCyR)[2]。许多CML患者有较高的疾病进展风险,且序贯使用的TKI越多,结局越差。

不耐受:由于脱靶效应,当前TKI存在长期毒性,接受≥2种TKI治疗的患者存在较高的不耐受风险。

突变:序贯使用TKI可导致耐药突变的出现,其中T315I突变会导致对除普纳替尼外的所有现有TKI耐药。在二线治疗中,T315I突变的总体发生率为2-14%,占二线BCR-ABL1所有突变的9-53%[3]。

治疗选择:在对二线治疗不耐受和耐药的病例中,缺乏良好获益的治疗选择。目前国际上常用的三线疗法包括普纳替尼(第三代TKI,未在中国上市)和高三尖杉酯碱(蛋白质翻译抑制剂,诱导荷瘤细胞BCR-ABL1凋亡)。根据ELN 2020建议,对于无显著心血管风险因素且对2代TKI耐药且无特定突变的患者,普纳替尼优于替代2代TKI。异基因造血干细胞移植(allo-SCT)是对几乎全部TKI耐药/不耐受患者的一种选择。如果在诊断的第一年内进行,allo-SCT后的5年生存率为70%,一年以上则为60%。

指南:由于缺乏充分数据,指南中对于三线及以上治疗的推荐也并不明确。虽然各指南都建议了二线患者应转换三线治疗的时机(例如二线6个月或12个月 BCR-ABL1IS>10%),但这类建议的临床获益并没有被确证。指南没有明确规定三线及以上治疗的里程碑,但一般认为BCR-ABL1IS>1%或未达CCyR代表了治疗反应不佳,疾病进展风险较大。

2代TKI用于三线治疗:相关的研究主要为病例数较少的报告,显示长期结局较差。

3代TKI用于三线治疗:国际上已有泊舒替尼和普纳替尼获批用于三线治疗,其核心研究的疗效和安全性见表1。

表1. 泊舒替尼和普纳替尼的核心研究数据

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三线CML在研药物

目前正在开发新的BCR-ABL1靶向疗法,重点关注三线和/或具有T315I突变的患者,因为这些患者的治疗选择有限、效果有限。目前在研的三线CML药物概况见表2。

表2. 在研三线BCR-ABL1靶向药物

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HQP1351(olverembatinib)[6]

HQP1351是一种具有T315I活性的3代TKI。

在I期试验中,分别有94.5%、81%和60.5%的患者达到完全血液学缓解(CHR)、主要细胞遗传学缓解(MCyR)和CCyR,37.2%获得MMR。值得注意的是,携带T315I突变的患者达到CHR、MCyR、CCyR和MMR的人数多于无突变的患者。

两项II期试验:在CC201中,分别有96.8%、75.6%、65.9%和48.8%的患者达到CHR、MCyR、CCyR和MMR。在CC202中,分别有60.9%、52.2%、26.1%的患者达到CHR、MCyR和MMR。在两项研究中,血小板减少是最常见的血液学治疗期间不良事件(TEAE),而最常见的非血液学TEAE是皮肤色素沉着。

PF-114[7]

PF-114是另一种3代TKI,在结构上与普纳替尼相似,但进行了改良以避免抑制VEGF-R,努力将心血管毒性降至最低。

在一项包含51名患者的I/II期剂量探索研究中,最佳安全性和疗效剂量队列(300 mg QD)有11名患者。6/11名患者达到MCyR,4/11名患者达到MMR。研究中12名患者有T315I突变,其中3/12和4/12达到CHR和MCyR。11例接受≥400 mg QD的患者报告了3级皮肤毒性。

Vodobatinib(K0706)[8]

Vodobatinib也是一种BCR-ABL1 TKI,但对T315I没有活性。

I期数据显示35名患者中,7名患者达到CCyR,4名患者保持CCyR。5名患者达到MMR,2名患者达到MR4.5。在方案修订后,研究排除了携带T315I突变的患者,该方案修订是由两名携带T315I突变的患者在研究的第一个周期中出现疾病进展所致。

Asciminib(ABL001)[9,10]

Asciminib是一种新机制的BCR-ABL1抑制剂,机制名为特异性靶向ABL豆蔻酰口袋(Specifically Targeting the ABL Myristoyl Pocket, STAMP)。Asciminib以非ATP竞争性方式与ABL激酶的豆蔻酰口袋结合,因此与TKI具有不同的耐药特征,在对T315I突变有活性的同时,因豆蔻酰口袋的保守性使得脱靶效应得到了有效限制。因为与ATP竞争型TKI作用位点的互补性,Asciminib还可能与TKI协同作用,克服突变,降低TKI相关毒性。

I期试验中,在对≥2种TKI耐药或不耐受的患者中评价了asciminib单药治疗或与伊马替尼、尼洛替尼或达沙替尼联合治疗。探索出无T315I突变的患者推荐剂量为40 mg BID,T315I突变的患者推荐剂量为200 mg BID。

在无T315I突变的患者中,分别有92%、60%、54%的患者达到CHR、MCyR和CCyR。6个月和12个月时分别有24%和36%的患者达到MMR。

在T315I突变患者中,分别有88%、55%和41%的患者达到CHR、MCyR和CCyR。在6个月和12个月时,分别有21%和26%的患者达到MMR。

5种最常见的所有级别TEAE为疲乏(29.3%)、头痛(28.0%)、脂肪酶水平升高(26.7%)、关节痛(24.0%)和恶心(24.0%)。

正在进行的III期试验(ASCEMBL)中,将233例既往接受≥2种TKI治疗的CML-CP成人患者按2:1的比例随机分配,接受Asciminib 40mg BID(n=157)或Bosutinib 500mg QD(n=76)治疗。

第24周,Asciminib组和Bosutinib组的MMR率分别为25.5%和13.2%,达到了主要研究终点。第24周时的其他指标(ASC vs. BOS):MR4:10.8% vs. 5.3%,MR4.5:8.9% vs. 1.3%,CCyR:40.8% vs. 24.2%。

Asciminib组和Bosutinib组中≥3级AE的发生率分别为50.6%和60.5%。最常见的≥3级AE为血小板减少(17.3% vs. 6.6%)、中性粒细胞减少(14.7% vs. 11.8%)、腹泻(0% vs. 10.5%)和丙氨酸转氨酶水平升高(0.6% vs. 14.5%)。Asciminib组因不良事件而终止治疗的比例(5.8%)低于Bosutinib组(21.1%)。

其他非BCR-ABL靶向疗法[11]

几项正在进行的试验正在研究TKI联合各种其他药物的疗效,这些研究都旨在直接降低患者肿瘤负荷,对于后线CML患者具有一定意义,但有待更充分的数据验证。

这些联用药物包括:干扰素-α、PD-1/PD-L1抑制剂、噻唑烷二酮类、二肽基肽酶IV抑制剂、JAK/STAT抑制剂、Wnt/β-catenin抑制剂、脂质体反义寡脱氧核苷酸、TGF-β抑制剂、RAS抑制剂、雷帕霉素抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、去甲基化药物、极光激酶通路抑制剂和BCL-2抑制剂。

总结

三线及以上CML治疗存在耐药/不耐受率高、缺乏有效治疗选择(尤其是在中国)、缺乏明确指南指导等问题,正在开发的三线疗法主要集中在新的BCR-ABL1 TKI,并致力于解决现有3代TKI的一些主要问题(例如高心血管毒性);此外,也有新一类治疗机制的代表asciminib通过STAMP抑制机制发挥作用,在III期研究中总体疗效和安全性优于泊舒替尼,为CML治疗带来更多可能,可能有助于解决CML后期治疗中的关键未满足需求。

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血小板减少性紫癜的激素依赖问题 2022-12-18
特发性血小板减少性紫癜,临床比较常见的一种出血性疾病,在西医来讲,首选与基本治疗就是糖皮质激素疗法,然而,这种激素,尽管对于大多数患者来说,近期疗效是不错的,远期疗效却让大家困惑,为难,不知所措! 何也?激素治疗,相当部分患者是有效的,就是这有效的“假象”,让你到了一定时间如同“鸡肋”一般,离他不行,弃之不能!造成许多激素的不良反应般“灾难”!诸如:满月脸,水牛背,激素纹,下肢浮肿,“大腹便便”,“青春痘”,甚至出现糖尿病,高血压等等表现,如此的“玷污”了患者青春靓丽的形象,好不伤心!尽管病人出现上述情况,明知是激素惹的祸,又不轻易敢言放弃,因为许多病患需要服用一定剂量的激素,方才保持血小板在正常计数或者安全范围,这般情况,在医学上就称之为:激素依赖! 临证之时,常常遇到这样尴尬的情况,帮助病患克服经过反复探讨、摸索,李大夫从中医医理角度,认为“肝藏血”、“脾统血”,肝脾如果不和,则生“肝失藏血”与“脾不统血”,易发血溢脉外的出血病证,亦即特发性血小板减少性紫癜;如何调和肝脾,调肝为主,还是扶脾为主,如何在调和肝脾的基础上,辨证加减滋阴清热,活血化瘀,清肝凉血,健脾益气,才可以获得良好效果呢?依照我的经验,摸索出一套比较成熟的经验,通过临床实践,帮助相当病患接触了上述痛楚,克服了激素的依赖,从此恢复了青春靓丽的形象! 叶某,男,因患血小板减少性紫癜,在西医医院服用激素,起初效果欠佳,后来增加剂量,血小板提升到70多,然而稍微减量,血小板如同乘坐滑梯一般,蹭蹭往下掉,不得已,继续坚持较大剂量服用,出现激素依赖,不良反应明显,形象的改变,使得患者出门工作都感畏难,让他“痛苦不堪”!经人介绍,前来我院二沙分院就诊,经过识病辨证,予以调和肝脾为基本方,配以滋阴清热解毒药味治疗,1.5月下来,逐渐减撤到基本维持剂量,血小板不但没有像从前那样显著下降,反而恢复并保持正常水平,更加惊喜的是脸上痘痘没有了,将军肚子消失了,满月的脸恢复了......,有了自信,正常上班了,昨天下午他来复诊,激素停止3个月,完全健康状态! 有着类似病情的患者,不要担心,看到叶先生的效果,就看到了你不久将来的惊喜情景,不要担心,快来就诊,如何克服激素依赖,找找李大夫,帮助你来出招! 衷心祝愿患者你早日康复!
早预防早治疗,带你快速了解白血病! 2022-12-18
白血病俗称“血癌”,是一类起源于造血(淋巴)干细胞的恶性疾病。是我国最常见的恶性肿瘤之一。根据回顾调查,各地区白血病的发病率在各种肿瘤中占第六位、第七位。儿童、青少年中白血病为恶性肿瘤的第一位。白血病是骨髓、脾、肝等造血器官中白血病细胞的恶性增生,可随血液流动到全身各组织脏器中,临床可见有不同程度的贫血、出血、感染发热以及肝、脾、淋巴结肿大和骨骼疼痛。 出现这些症状要小心 当大量增殖的白血病细胞,妨碍骨髓正常的造血功能时,就会导致正常血细胞的功能发生障碍: 1.红细胞减少——贫血:主要包括乏力、面色苍白、心悸、气短、下肢水肿等症状 2.血小板减少——出血:主要表现为皮肤黏膜出血,包括鼻出血、牙龈出血、口腔血疱、皮肤出血点等。 3.正常白细胞减少——感染:主要包括发热、咽痛、牙龈肿痛、咳嗽、咳痰等,部分患者有肛周红肿、疼痛等肛周感染症状,患者也可能有腹痛、腹泻、肠道感染症状,或尿频、尿急、尿痛、泌尿系感染症状。部分患者因白血病细胞浸润,会出现淋巴结肿大、肝脾肿大、牙龈增生、骨痛等症状。 白血病的病因有哪些? 白血病的病因比较复杂,可由内因、外因引起,而且是多种因素互相作用的结果。 ——内因—— 1. 遗传因素:有染色体畸变的人群白血病发病率高于正常人。有白血病家族史的人患白血病的危险是无家族史者的12倍。但白血病不是直接遗传,而是间接遗传,称易感性遗传,即在同一环境下,那些遗传体质易受某些因素影响的人才容易诱发白血病。 2. 其他因素:环境污染、食品污染等因素都有可能导致白血病患儿的出现,例如某些瓜果蔬菜上有残留农药,以及一些不符合卫生标准的食品和饮水都有可能是致病的原因。 ——外因—— 1、化学因素:建筑工地、装修使用含有苯的涂料油漆,日用化工产品包括含有苯胺的染发剂、荧光增白剂、染料等;其中甲醛是WHO认定的致癌致畸物质,临床数据显示,房屋装修与白血病发病密切相关,尤其是儿童白血病。 2、生物因素:比如感染病毒HTLV-1(人类T淋巴细胞白血病病毒)和HIV(人类免疫缺陷病毒),会引起白血病的发生。 3、放射因素:一次或多次超过安全限量的放射线暴露,包括医疗辐射及工业辐射,都有可能会引起白血病。 白血病能治好吗? 由于白血病分型和预后分层复杂,因此没有千篇一律的治疗方法,需要结合细致的分型和预后分层制定治疗方案。目前主要有下列几类治疗方法:化学治疗﹑放射治疗﹑靶向治疗、免疫治疗、干细胞移植等。通过合理的综合性治疗,部分患者能够得到治愈,幼儿期的白血病如能及时发现发热、出血、贫血、肝脾和淋巴结肿大,不明原因的关节痛、头痛、恶心、呕吐和神经系统症状,以及血化验报告异常(如白细胞增多)等情况,早期作出诊断,并采用恰当的治疗手段,往往都能取得满意的疗效。 如何预防白血病 同其他癌症一样,白血病虽然不能做到完全预防,也能取得相对预防的效果。 1. 从事放射线工作的人员要做好个人的防护。妇女孕期要尽量避免过多地接触X射线和其他有害的放射线,孕期不可吸烟,也要避免被动吸烟。 2. 减少苯的接触和保持家庭环境绿色健康,慢性苯中毒主要损伤人体的造血系统,引起白细胞、血小板数量的减少而诱发白血病。 3. 不要滥用药物,使用氯霉素、细胞毒类抗癌药、免疫抑制剂等药物时要小心谨慎,必须有医生指导下方可使用。 4. 要让儿童远离微波辐射,尽量减少与手机、电脑、电视等有辐射的电器的接触时间,避免因儿童免疫力低下导致其基因突变,从而诱发白血病。 5. 要注意食品卫生,最好选择绿色食品,瓜果蔬菜食用前要洗净、浸泡、削皮等无害化处理,禁止儿童食用防腐剂、添加剂超标的劣质小食品,尽量不吃垃圾食品。 6. 要养成健康的生活方式,保证睡眠充足,营养合理,经常参加户外体育锻炼,注意保暖。 由此可见,日常生活中针对白血病的预防也是很必要的,还希望大家能够积极采取有效的预防措施,远离化学毒物,电离辐射,不要乱用药,预防各种病毒感染,以免白血病的发生,能够拯救一个家庭。
关于血小板减少症:帮你答疑解惑! 2022-12-18
血小板减少症对我们大多数人来说都是一种很陌生的疾病,正是由于对这一疾病缺乏了解,很多患者在被诊断后都会产生恐慌。 为了让大家对这种疾病有更多的了解,减少患者和家属的恐慌心理,我们为大家整理了关于血小板减少症的常见问题,并对其一一解答,希望能够对大家有所帮助。 什么是血小板减少症? 正常人血液中的血小板数量大约为100~300×109/L,当由于各种原因引起血小板减少,数量低于100×109/L,就被定义为“血小板减少症”。 为什么会发生血小板减少症? 血小板减少症发生的主要原因有三个: 1血小板生成减少 血小板生成减少的病因可分为遗传性和获得性。遗传性病因主要包括 Fanconi贫血,先天性伴畸形无巨核细胞血小板减少症,May-Hegglin异常等遗传病;获得性病因主要包括再生障碍性贫血、白血病、骨髓纤维化等血液系统疾病引起,还有化疗药物,辐射,及维生素b12、叶酸缺乏等原因。 2血小板破坏过多 血小板破坏增加可分为免疫因素引起和非免疫因素引起,免疫因素引起主要由于体内产生抗血小板抗体,致使血小板破坏过多及数量减少,由免疫因素引起的血小板减少疾病主要包括:免疫性血小板减少症、系统性红斑狼疮、抗磷脂综合征、药物诱导的免疫性血小板减少等。非免疫因素引起的血小板破坏增加的疾病主要包括:血栓性血小板减少性紫癜,妊娠,感染等。 3血小板分布异常 血小板的分布异常指血小板在脾内阻滞,致使血液中血小板数量减少,主要见于各种原因导致的脾机能亢进或脾肿大引起。 血小板减少症会导致什么后果? “血小板”是我们血液中非常重要的成分,主要功能是凝血和止血,修补破损的血管。因此,血小板减少带来的影响主要是凝血功能的紊乱,即全身各种出血和出血后止血困难,主要症状如下: 1.多发性瘀斑,最常见于小腿;或在受轻微外伤的部位出现小的散在性瘀斑; 2.粘膜出血,如鼻出血,胃肠道出血(吐血,便血),泌尿生殖道出血(尿血)和阴道出血(月经量多或淋漓不尽)等; 3.手术后大量出血; 4.胃肠道大量出血和中枢神经系统内出血可危及生命。 血小板减少症怎么治疗? 血小板减少症的治疗原则主要有对因治疗及对症治疗。对因治疗主要是积极治疗原发病,如:对于免疫性血小板减少,可以采用糖皮质激素、丙种球蛋白以及脾切除治疗;对于再生障碍性贫血可采用促进造血、免疫抑制方案等治疗。对症治疗主要有加强止血治疗、升血小板治疗、血小板输注等。中医辨证论治,应用益气养阴、健脾利湿、疏肝和络、凉血祛瘀等治法对提升血小板计数有较好效果。 血小板减少症能治愈吗? 血小板减少症能否治愈,主要取决于引起血小板减少的原因。 如果是急性免疫性血小板减少一般能较快获得治愈,慢性者则有可能转为难治;如果引起血小板减少的原因是服用了某些药物,只要及时停止使用这些药物就可以使血小板恢复正常;如果是因为脾功能亢进,切除脾脏后也有可能治愈;而如果是因为骨髓的造血功能障碍,治愈率偏低。所以,一旦出现血小板减少,应及时前往医院,查明病因,早期诊断及治疗。 血小板减少症患者日常生活中需要注意什么? 严格遵守医嘱治疗和用药。 密切观察病情变化,定期复查。 发病较急,出血严重者需绝对卧床。缓解期应注意休息,避免过劳,避免外伤。慢性紫癜者,则可根据体力情况,适当进行锻炼。 饮食宜软而细。如有消化道出血,应给予半流质或流质饮食,宜凉不宜热;忌用刺激性或容易生热上火的食品和调味品,食后可能助火上炎,使病情加重,血虚阴虚者则使阴血更伤;脾虚可稍多进肉、蛋、禽等滋补品,但亦要注意不要过于温补;有血热表现者可适当多摄入蔬菜水果、绿豆汤、莲子粥等。疾病活动期或血小板计数较低时,一般忌食发物如鱼、虾、蟹、腥味之食物。 若本病为药物过敏或有过敏史者,应在用药时注意避免使用致敏药物。紫斑若有皮肤瘙痒者,可用炉甘石洗剂涂擦。注意皮肤清洁,避免过度抓挠,以防抓破感染。平素可常服中药药膳调理。 调节情绪,避免情绪波动或精神刺激;避风寒,注意保暖,谨防感冒。

河北省石家庄市无极县袁流村村北,S203北侧

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