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• 发布时间：2021-06-08 15:58
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【概要描述】2021年美国临床肿瘤学会年会(ASCO)将于近期召开，会上公布的多项研究对新药在急性髓系白血病(AML)中的疗效和安全性进行了探索。 摘要7006：Olutasidenib(FT-2102)治疗复发难治性mIDH1急性髓系白血病：II期研究中期分析结果 研究背景 口服、强效mIHD1抑制剂Olutasidenib已在I期试验中对高危AML患者表现出良好的耐受性和临床活性(Watts，Blood 2019)。现公布Olutasidenib单药治疗复发性或难治性(R/R)mIDH1 AML患者的II期试验(NCT02719574)结果。 研究方法 该研究对数据截止前(2018年6月20日)首次给药≥180天的具有mIDH1R132X的AML患者进行疗效评估。研究主要终点为完全缓解(CR)+伴部分血液学恢复的完全缓解(CRh)率 。 研究结果 该研究共纳入153例R/R AML患者，接受中位5.5个月(95%CI：4.4-8.7)的Olutasidenib单药治疗。其中43例(28%)患者继续接受治疗，100例(72%)患者停止治疗。最常见停止治疗的原因为疾病恶化(31%)、不良反应(14%)、死亡(10%)、移植(8%)。123例疗效可评估患者的中位年龄为71岁(范围：32-87)，既往接受治疗的中位线数为2(范围：1-7)。 研究中Olutasidenib治疗AML患者的CR+CRh率为33%，其中CR率为30%。敏感性分析显示，若将接受移植或复发视为疾病缓解状态结束，AML患者CR+CRh的中位缓解持续时间分别未达到或为13.8个月。总缓解率(ORR)为46%，ORR的中位持续时间为11.7个月。基线输血依赖且治疗后达到CR+CRh的患者，56天血小板输注独立性(TI)和红细胞TI分别提高100%和83%，未达到CR+CRh的患者56天血小板TI和红细胞TI分别提高50%和56%。研究中患者的中位总生存期(OS)为10.5个月，其中达到CR+CRh的患者中位OS未达到，预估的18个月OS率为87%。 研究中发生率≥25%的治疗相关不良事件(TEAE)包括恶心(38%)、便秘(25%)、白细胞增多(25%)。发生率≥10%的3-4级TEAE包括发热性中性粒细胞减少症(20%)、贫血(19%)、血小板减少症(16%)、中性粒细胞减少症(13%)。研究者评估了21例(14%)患者的IDH1分化综合征(所有级别)情况，大多数患者通过相关治疗得到解决，1例患者死亡，19例患者伴有白细胞增多症。 研究结论 Olutasidenib在高危R/R mIDH1 AML患者中耐受性良好，可带来持久的完全缓解。所有获得疾病缓解的患者均实现TI，获得CR+CRh的患者缓解持续时间和OS较长，临床获益更优。 摘要7007：Aspacytarabine(BST-236)单药一线治疗不适合标准化疗的AML患者的疗效和安全性 研究背景 Aspacytarabine(BST-236)是AML标准化疗的支柱药物阿糖胞苷的前药。阿糖胞苷具有一定毒性，无法在老年患者和合并症患者中使用。Aspacytarabine在通过药代动力学释放阿糖胞苷前无活性，减少了对毒性阿糖胞苷峰值水平的全身暴露，降低了全身毒性并相对保护了正常组织，从而能够在不适合接受高剂量阿糖胞苷的患者的治疗中使用。一项IIb期研究(NCT03435848)探索了Aspacytarabine单药治疗不适合标准化疗的新诊断AML患者的疗效和安全性。 研究方法 该研究为非盲、单臂、IIb期研究，纳入了患有继发性AML、既往接受去甲基化药物(HMA)治疗的AML患者。在诱导治疗和巩固治疗阶段分别接受1-2个疗程和1-3个疗程的4.5g/m2/d(含3g/m2/d 阿糖胞苷)Aspacytarabine治疗，每个疗程由每天6次的1小时输注构成。 研究结果 该研究目前正在进行中，研究纳入了46例不适合标准化疗的新诊断AML患者(中位年龄75岁) 接受了Aspacytarabine治疗并完成了1-4个疗程的4.5g/m2/d Aspacytarabine治疗，其中26例(63%)患者为新发AML，17例(37%)患者为继发性AML。6例(13%)患者之前接受过HMA治疗(中位接受12个疗程治疗)。研究中患者基线中位骨髓原始细胞比例为52%，分别有54%和29%的患者欧洲白血病网 (ELN)评分为不良或中等，20例(43%)患者ECOG评分为2分。 Aspacytarabine在重复给药过程中安全性和耐受性良好。≥2级药物相关不良事件主要为血液学事件和感染，30天死亡率为11%。目前可评估疗效的43例患者中，15例(35%)患者在1个疗程(13例患者)或2个疗程(2例患者)的诱导治疗后达到CR，所有患者达到血液学完全缓解(中位27.5天，范围：22-39天)。新发AML患者和具有不良ELN评分的患者的CR率分别为46%和33%。目前可评估微小残留病(MRD)状态的11例患者中，8例(73%)患者MRD阴性。虽然Aspacytarabine治疗疗程有限，但中位随访12个月和24个月(随访结束)时，疾病缓解患者的中位缓解持续时间和中位OS均未达到。 研究结论 该研究结果显示，有限时间内使用Aspacytarabine单药一线治疗不适合强化化疗AML患者安全有效，Aspacytarabine有可能为这部分患者带来新的化疗选择。 摘要7008：FLT3抑制剂FF-10101-01治疗复发难治AML的第一阶段人体研究结果 研究背景 FF-10101-01是一种选择性、不可逆FMS样酪氨酸激酶3(FLT3)抑制剂，对具有FLT3突变的AML具有强大的体外活性。FF-10101-01对于与高复发率和低生存率/缓解率相关的FLT3内部串联重复(ITD)突变，以及具有耐药性的D835和F691酪氨酸激酶域(TKD)和非典型FLT3激活突变具有高活性。现公布一项探索FF-10101-01在R/R AML中的安全性、有效性、药代动力学和药效学的I期研究结果。 研究方法 为了确定推荐II期剂量，该研究纳入存在或未存在FLT3突变的AML患者每日口服一次(QD)或两次(BID)FF-10101-01，直到患者未获得进一步临床获益或出现不可耐受的不良反应。 研究结果 该研究纳入52例患者，中位年龄为61岁(范围：21-84)，52%的患者为女性。52例患者中22例(42%)患者具有FLT3-ITD突变、5例患者具有FLT3-TKD突变、1例患者同时具有FLT3-ITD突变和FLT3-TKD突变，对照组24例(46%)患者不具有FLT3突变。 研究纳入患者接受10-225mg QD或50-100mg BID FF-10101-01连续给药。既往接受治疗的中位线数为3(范围：0-6)，大部分(82%)FLT3突变患者曾接受过FLT3抑制剂治疗。研究的中位持续时间为5.7周(范围：0.1-36)，FF-10101-01的耐受性良好，每日总剂量达到150mg。最常见的治疗相关不良反应包括恶心(n=18，35%)、腹泻(n=14，27%)、肌酸激酶升高(n=14，27%)、呕吐(n=10，19%)、谷草转氨酶升高(n=10，19%)。接受75-150mg/天剂量的患者观察到3-4级分化综合征(n=4，8%)。每日接受总剂量≥200mg的患者观察到剂量限制性心脏毒性(射血分数降低的心力衰竭、3级肌钙蛋白/CK增加)。 疗效可评估的30例患者的细胞遗传学完全缓解(CRc)率为13%，1例接受75mg BID剂量治疗的患者(FLT3-ITD突变)达到CR、1例接受100mg BID剂量治疗的患者(FLT3-Wt突变)达到血小板未完全恢复的完全缓解(CRp)、2例接受50mg BID剂量治疗的患者达到血细胞计数未完全恢复的完全缓解(CRi)，其中1例患者先前接受FLT3抑制剂(吉瑞替尼)治疗后出现疾病进展。研究中患者中位至疾病缓解时间为13.3周。4例接受每日50-150mg剂量治疗的患者获得部分缓解(PR)，其中2例患者具有FLT3-ITD突变，先前接受过FLT3抑制剂治疗。用药剂量≥75mg BID时，血浆谷浓度>90ng/ml，并与给药期间>90%的p-FLT3抑制存在关联。 研究结论 FLT3抑制剂FF-10101-01对包括吉瑞替尼和其他FLT3抑制剂耐药的具有FLT3-ITD突变的R/R AML患者展现出一定疗效。50-75mg BID的剂量具有良好的耐受性，可带来持续的FLT3抑制。