• 分类：医学进展
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• 发布时间：2021-06-08 16:02
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【概要描述】CLL患者用药后可能出现克隆演变、旁路活化、微环境变化导致耐药。其中克隆演变最常见的为BTK抑制剂和Bcl-2抑制剂的获得性耐药，约占CLL获得性耐药的80%。为克服CLL患者的耐药，目前针对CLL的用药序列、新一代药物的使用、新治疗方式的运用进行了许多探索。 复发难治CLL的用药序列 杨申淼教授表示，2020年ASH大会针对CLL患者的用药序列进行了详细的探讨，大会上发表的3篇研究分别针对一线免疫化疗、一线无化疗方案、一线维奈克拉治疗后复发开展了研究探索。复发CLL的治疗选择需要考虑到患者的基本情况、疾病特征、先前治疗选择，治疗安全性等因素。 2020ASH大会上三项复发难治CLL用药序列相关研究 目前针对免疫化疗后耐药的CLL患者存在较多的治疗选择，RESONATE研究头对头比较了BTK抑制剂伊布替尼和抗CD20单抗Ofatumumab治疗复发难治CLL的疗效。该研究公布的6年随访结果显示：伊布替尼治疗复发难治CLL的中位无进展生存期(PFS)显著优于Ofatumumab(44.1个月 vs 8.1个月)，两组患者的总生存期(OS)未见明显差异。与免疫化疗二线治疗CLL的真实世界研究数据相比，RESONATE研究中伊布替尼组患者也展现出了显著的生存优势。 除伊布替尼外，其他BTK抑制剂也在复发难治CLL中展现出较好的疗效。ASCEND研究探索了BTK抑制剂Acalabrutinib在复发难治CLL中的疗效。研究结果显示：Acalabrutinib治疗R/R CLL可以进一步改善患者的PFS，且耐受性良好。目前Acalabrutinib已在美国获批用于复发难治CLL的治疗。杨申淼教授还指出，国产BTK抑制剂泽布替尼在复发难治CLL中也展现出较好的疗效，期待相关研究随访时间延长后结果的公布。 Bcl-2抑制剂也是复发难治CLL可行的治疗选择。MURANO研究探索了Bcl-2抑制剂维奈克拉联合抗CD20单抗利妥昔单抗治疗复发难治CLL的疗效，该研究5年随访结果显示：该联合方案治疗复发难治CLL的中位PFS达到53.6个月(95%CI：48.4-57.0个月)，中位OS未达到。同时该研究结果显示，联合方案治疗复发难治CLL带来的MRD阴性状态可转化为PFS优势。 通过2020 ASH大会发表的相关研究，杨申淼教授认为BTK抑制剂耐药的CLL患者后续可以选择以维奈克拉为基础的治疗方案。对于Bcl-2抑制剂耐药的CLL患者，如果耐药出现在治疗过程中，后续治疗可以改用BTK抑制剂;如果耐药出现在治疗完成后，相关研究显示维奈克拉的再使用仍可以为CLL患者带来获益。 BTK抑制剂、Bcl-2抑制剂耐药后的治疗选择 相关研究对维奈克拉治疗后BTK抑制剂的序贯治疗疗效进行了探索，研究结果显示：对于先前未接受过BTK抑制剂治疗的CLL患者，维奈克拉治疗后BTK抑制剂的序贯治疗可以将患者的PFS延长接近30个月;对于既往BTK抑制剂不耐受的CLL患者，更换其他BTK抑制剂治疗后仍可带来显著的生存获益;但是对于既往BTK抑制剂耐药的CLL患者，维奈克拉治疗后BTK抑制剂的再使用只能带来约4个月的PFS，BTK抑制剂的再使用对这部分患者意义有限。 部分研究还对联合方案在复发难治CLL患者中的使用进行了探索。CLARITY研究探索了维奈克拉联合伊布替尼方案在复发难治CLL患者中的疗效，研究结果显示：40%的CLL患者接受联合方案治疗后达到骨髓(BM)MRD阴性。BTK抑制剂和Bcl-2抑制剂的“强强联合”也是复发难治CLL患者的一种可行的治疗选择。 新一代BTK抑制剂和新治疗方式的使用 杨申淼教授随后对新一代BTK抑制剂和新治疗方式在复发难治CLL中的使用进行了介绍。不同于伊布替尼、Acalabrutinib、泽布替尼，新一代非共价结合BTK抑制剂近年来成为研究关注的焦点。I/II期BRUIN研究结果显示：新一代BTK抑制剂Loxo-305为既往其他BTK抑制剂治疗失败的CLL患者带来了生存获益，总体缓解率(ORR)达到62%。 嵌合抗原受体(CAR)-T细胞疗法是近年来血液肿瘤领域中备受关注的新型疗法，但杨申淼教授表示，CAR-T疗法在CLL中的疗效并不如在侵袭性淋巴瘤中出色，总体CR率约为30%-40%。I/II期TRANSCEND CLL 004研究显示：CAR-T疗法Lisocabtagene Maraleucel(Liso-cel)治疗BTK抑制剂治疗失败后的CLL患者的ORR达到82%，CR/伴不完全血细胞计数恢复的CR(CR/CRi)率达到45%;Liso-cel联合伊布替尼在这部分患者中的ORR达到95%，CR/CRi率达到47%。Liso-cel在复发难治CLL中的疗效还有待该研究后续随访结果进一步验证。 未来复发难治CLL的研究方向 杨申淼教授最后对复发难治CLL未来可能的研究方向进行了展望。目前血液肿瘤领域中多种疾病运用临床参数建立了预后模型，对患者的预后进行预测，指导临床实践。目前CLL相关预后模型的建立正处于探索阶段，相关研究团队结合多项伊布替尼相关研究结果，已建立了伊布替尼治疗CLL的4因子预后模型(复发难治CLL、TP53突变、β2MG≥5mg/L、LDH>250U/L)。 除了预后模型的建立，如何从源头预防CLL患者耐药也是未来需要探索的疑问。是否能够通过用药剂量的调整、治疗的中断、真实世界的MRD检测等手段控制CLL患者的耐药，需要未来通过相关研究进一步验证。 总结 杨申淼教授总结道：新药时代下，CLL患者复发难治的情况正在逐渐变少，但这并不意味着复发难治CLL的治疗困境已完全解决。期待未来能够通过更精准的预后模型筛选出预后较差的CLL患者，更早地对这部分患者进行个体化的治疗，预防复发难治的发生，同时希望更多新药的出现能够为复发难治CLL患者带来更好的治疗选择。