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多发性骨髓瘤的新兴治疗方法之ADC

多发性骨髓瘤的新兴治疗方法之ADC

  • 分类:医学进展
  • 作者:血康医院
  • 来源:互联网
  • 发布时间:2021-11-27 16:13
  • 访问量:

【概要描述】早在1913年,诺贝尔奖获得者、德国免疫学家欧里希(Paul Ehrlich)率先提出了“Magic Bullets”的设想:如果将毒性药物(也就是子弹头)安装在特异性靶向肿瘤细胞的载体上,便可能实现在不伤害正常细胞的前提下精确杀死癌细胞。然而,这一设想远远超出了当时的技术能力。 直到1975年,来自英国和德国的两位生物学家Cesar Milstein和Georges Kohler首次制备得到单克隆抗体,才使得这一设想距离成为现实迈出了一大步。此后,随着单抗技术的进步,经过科学家们的不懈努力,全球第一个抗体偶联药物(antibody-drug conjugate,ADC)终于在2000年应运而生。 ADC由抗体、细胞毒药物、连接子三部分组成。理想状态下,当ADC进入体内循环系统后,抗体识别肿瘤细胞表面的抗原表位并与之结合,肿瘤细胞将ADC吞噬,之后在细胞内被溶酶体降解,细胞毒药物释放从而杀死肿瘤细胞。如果将抗体偶联药物比作核导弹,那么抗体就相当于导弹,而细胞毒药物就是核弹头。 1.ADC药物采用特定的连接子将抗体和小分子细胞毒药物“炸弹”连接起来 2.抗体分子靶向结合抗原靶点 3.通过受体调节的内吞作用,ADC药物被肿瘤细胞内化 4.溶酶体作用下,ADC被分解,“释放炸弹”发挥细胞毒性,导致肿瘤细胞死亡 ADC药物看起来很简单,单克隆抗体与强细胞毒性的化疗药物通过连接子结合而成。理想状态下,ADC药物进入体内后,抗体部分与表达肿瘤抗原的靶细胞特异性结合,ADC药物被肿瘤细胞内吞后,进入溶酶体进行降解,小分子细胞毒药物在胞内以高效活性形式被足量释放,从而完成对肿瘤细胞的杀伤。理想是丰满的,但现实却是骨感的。一个成功的ADC药物需要完成诸多步骤的筛选。 理想的ADC药物设计需要考虑① 抗体的选择:靶点清晰、肿瘤细胞高表达,正常组织低表达;支持药物加载、稳定、能向细胞内化;良好的PK特性;非特异性结合少;② 连接位点:一般有赖氨酸或半胱氨酸残基,可改构进行定向偶联;③ 连接子:在循环中稳定, 在细胞内能被释放(如在溶酶体内酶切释放,或抗体 降解后释放);④ 细胞毒药物:高度的药效学作用,无免疫原性,通过修饰能与连接子结合,机制清晰。 与肿瘤免疫疗法相比,ADC药物不算是新生事物,但是首个ADC药物gemtuzumab ozogamicin上市之后,由于毒性问题和获益不够突出在2007年撤市,这让ADC赛道在之后的10年陷入了沉寂期,trastuzumab emtansine、brentuximab vedotin成为这10年为数不多的亮点。 一直到2017年,gemtuzumab ozogamicin重新上市,加上FDA批准首个CD22 ADC新药上市,让ADC赛道再次回暖。2019年,FDA紧跟着又批准了3款ADC新药,除了DS8201之外,另外两个都是靶向CD79b、Nectin-4的新靶点ADC,彻底激发了行业对ADC药物的投资研发热情,一系列数十亿美元、上百亿美元的交易频繁发生,小规模的ADC项目交易更是数不胜数。2021年3月,Nature Reviews Drug Discovery对于10个已经批准上市的ADC药物进行了销售预测,预计2026年市场规模将超过164亿美元。 无论是从全球ADC药物管线储备上,还是市场空间预测和想象力上,ADC药物可以说已经是时下最热门的赛道之一。截止目前,全球披露的ADC项目达到339个,中国公司的项目有104个,占比30%;全球已上市的ADC药物共13个,包括维迪西妥单抗在2021年6月获得NMPA批准,是首个上市的国产ADC药物。 随着更多新靶点ADC药物获批上市,ADC赛道的开发竞争已经开启新篇章。尤其是随着越来越多的同类靶点ADC进入临床或者向临床后期推进,差异化的适应症开发策略和临床设计决定了ADC项目的开发成败,大规模商业化生产也成为企业需要提前考虑和布局的问题。 鉴于ADC药物的特殊性,无论是自建还是外包,形成完备的商业化生产能力并非一朝一夕,也不是一点一面。为了有效合理推进产品开发和上市计划,商业化生产能力必须尽早布局,而选择CDMO合作伙伴也是当前市场环境下的重要策略。但要想找到一家与自身项目匹配的CDMO伙伴并非易事。 ADC的热潮绝非偶然,它建立在不断技术迭代更新基础上。新的ADC构造方法学,诸如新型连接子和更多的有效载荷技术,层出不穷。新的连接子,新的毒素,新的靶点,新的偶联技术,近2年也看到了各种天马行空的偶联药物概念,以及技术上的创新也给ADC的生产带来巨大的挑战。ADC药物本身的复杂性对研发、制备和生产工艺都提出了极高的要求,GMP管理,供应链管理以及安全防护管理也都带来极大挑战,药物在研发及放大生产过程中存在的风险和挑战显露无疑。ADC药物开发者们把目光转向CDMO。 目前,70%-80%的ADC药物开发生产会采用合同研发生产组织(CDMO)形式进行。ADC药物开发者们希望利用CDMO的平台优势和生产经验,加快实现从实验室到患者的进程,解决ADC药物在生产上的各种挑战。

多发性骨髓瘤的新兴治疗方法之ADC

【概要描述】早在1913年,诺贝尔奖获得者、德国免疫学家欧里希(Paul Ehrlich)率先提出了“Magic Bullets”的设想:如果将毒性药物(也就是子弹头)安装在特异性靶向肿瘤细胞的载体上,便可能实现在不伤害正常细胞的前提下精确杀死癌细胞。然而,这一设想远远超出了当时的技术能力。

直到1975年,来自英国和德国的两位生物学家Cesar Milstein和Georges Kohler首次制备得到单克隆抗体,才使得这一设想距离成为现实迈出了一大步。此后,随着单抗技术的进步,经过科学家们的不懈努力,全球第一个抗体偶联药物(antibody-drug conjugate,ADC)终于在2000年应运而生。

ADC由抗体、细胞毒药物、连接子三部分组成。理想状态下,当ADC进入体内循环系统后,抗体识别肿瘤细胞表面的抗原表位并与之结合,肿瘤细胞将ADC吞噬,之后在细胞内被溶酶体降解,细胞毒药物释放从而杀死肿瘤细胞。如果将抗体偶联药物比作核导弹,那么抗体就相当于导弹,而细胞毒药物就是核弹头。

1.ADC药物采用特定的连接子将抗体和小分子细胞毒药物“炸弹”连接起来

2.抗体分子靶向结合抗原靶点

3.通过受体调节的内吞作用,ADC药物被肿瘤细胞内化

4.溶酶体作用下,ADC被分解,“释放炸弹”发挥细胞毒性,导致肿瘤细胞死亡

ADC药物看起来很简单,单克隆抗体与强细胞毒性的化疗药物通过连接子结合而成。理想状态下,ADC药物进入体内后,抗体部分与表达肿瘤抗原的靶细胞特异性结合,ADC药物被肿瘤细胞内吞后,进入溶酶体进行降解,小分子细胞毒药物在胞内以高效活性形式被足量释放,从而完成对肿瘤细胞的杀伤。理想是丰满的,但现实却是骨感的。一个成功的ADC药物需要完成诸多步骤的筛选。

理想的ADC药物设计需要考虑① 抗体的选择:靶点清晰、肿瘤细胞高表达,正常组织低表达;支持药物加载、稳定、能向细胞内化;良好的PK特性;非特异性结合少;② 连接位点:一般有赖氨酸或半胱氨酸残基,可改构进行定向偶联;③ 连接子:在循环中稳定, 在细胞内能被释放(如在溶酶体内酶切释放,或抗体 降解后释放);④ 细胞毒药物:高度的药效学作用,无免疫原性,通过修饰能与连接子结合,机制清晰。

与肿瘤免疫疗法相比,ADC药物不算是新生事物,但是首个ADC药物gemtuzumab ozogamicin上市之后,由于毒性问题和获益不够突出在2007年撤市,这让ADC赛道在之后的10年陷入了沉寂期,trastuzumab emtansine、brentuximab vedotin成为这10年为数不多的亮点。

一直到2017年,gemtuzumab ozogamicin重新上市,加上FDA批准首个CD22 ADC新药上市,让ADC赛道再次回暖。2019年,FDA紧跟着又批准了3款ADC新药,除了DS8201之外,另外两个都是靶向CD79b、Nectin-4的新靶点ADC,彻底激发了行业对ADC药物的投资研发热情,一系列数十亿美元、上百亿美元的交易频繁发生,小规模的ADC项目交易更是数不胜数。2021年3月,Nature Reviews Drug Discovery对于10个已经批准上市的ADC药物进行了销售预测,预计2026年市场规模将超过164亿美元。

无论是从全球ADC药物管线储备上,还是市场空间预测和想象力上,ADC药物可以说已经是时下最热门的赛道之一。截止目前,全球披露的ADC项目达到339个,中国公司的项目有104个,占比30%;全球已上市的ADC药物共13个,包括维迪西妥单抗在2021年6月获得NMPA批准,是首个上市的国产ADC药物。

随着更多新靶点ADC药物获批上市,ADC赛道的开发竞争已经开启新篇章。尤其是随着越来越多的同类靶点ADC进入临床或者向临床后期推进,差异化的适应症开发策略和临床设计决定了ADC项目的开发成败,大规模商业化生产也成为企业需要提前考虑和布局的问题。 鉴于ADC药物的特殊性,无论是自建还是外包,形成完备的商业化生产能力并非一朝一夕,也不是一点一面。为了有效合理推进产品开发和上市计划,商业化生产能力必须尽早布局,而选择CDMO合作伙伴也是当前市场环境下的重要策略。但要想找到一家与自身项目匹配的CDMO伙伴并非易事。

ADC的热潮绝非偶然,它建立在不断技术迭代更新基础上。新的ADC构造方法学,诸如新型连接子和更多的有效载荷技术,层出不穷。新的连接子,新的毒素,新的靶点,新的偶联技术,近2年也看到了各种天马行空的偶联药物概念,以及技术上的创新也给ADC的生产带来巨大的挑战。ADC药物本身的复杂性对研发、制备和生产工艺都提出了极高的要求,GMP管理,供应链管理以及安全防护管理也都带来极大挑战,药物在研发及放大生产过程中存在的风险和挑战显露无疑。ADC药物开发者们把目光转向CDMO。 目前,70%-80%的ADC药物开发生产会采用合同研发生产组织(CDMO)形式进行。ADC药物开发者们希望利用CDMO的平台优势和生产经验,加快实现从实验室到患者的进程,解决ADC药物在生产上的各种挑战。

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早在1913年,诺贝尔奖获得者、德国免疫学家欧里希(Paul Ehrlich)率先提出了“Magic Bullets”的设想:如果将毒性药物(也就是子弹头)安装在特异性靶向肿瘤细胞的载体上,便可能实现在不伤害正常细胞的前提下精确杀死癌细胞。然而,这一设想远远超出了当时的技术能力。

直到1975年,来自英国和德国的两位生物学家Cesar Milstein和Georges Kohler首次制备得到单克隆抗体,才使得这一设想距离成为现实迈出了一大步。此后,随着单抗技术的进步,经过科学家们的不懈努力,全球第一个抗体偶联药物(antibody-drug conjugate,ADC)终于在2000年应运而生。

ADC由抗体、细胞毒药物、连接子三部分组成。理想状态下,当ADC进入体内循环系统后,抗体识别肿瘤细胞表面的抗原表位并与之结合,肿瘤细胞将ADC吞噬,之后在细胞内被溶酶体降解,细胞毒药物释放从而杀死肿瘤细胞。如果将抗体偶联药物比作核导弹,那么抗体就相当于导弹,而细胞毒药物就是核弹头。

1.ADC药物采用特定的连接子将抗体和小分子细胞毒药物“炸弹”连接起来

2.抗体分子靶向结合抗原靶点

3.通过受体调节的内吞作用,ADC药物被肿瘤细胞内化

4.溶酶体作用下,ADC被分解,“释放炸弹”发挥细胞毒性,导致肿瘤细胞死亡

ADC药物看起来很简单,单克隆抗体与强细胞毒性的化疗药物通过连接子结合而成。理想状态下,ADC药物进入体内后,抗体部分与表达肿瘤抗原的靶细胞特异性结合,ADC药物被肿瘤细胞内吞后,进入溶酶体进行降解,小分子细胞毒药物在胞内以高效活性形式被足量释放,从而完成对肿瘤细胞的杀伤。理想是丰满的,但现实却是骨感的。一个成功的ADC药物需要完成诸多步骤的筛选。

理想的ADC药物设计需要考虑① 抗体的选择:靶点清晰、肿瘤细胞高表达,正常组织低表达;支持药物加载、稳定、能向细胞内化;良好的PK特性;非特异性结合少;② 连接位点:一般有赖氨酸或半胱氨酸残基,可改构进行定向偶联;③ 连接子:在循环中稳定, 在细胞内能被释放(如在溶酶体内酶切释放,或抗体 降解后释放);④ 细胞毒药物:高度的药效学作用,无免疫原性,通过修饰能与连接子结合,机制清晰。

与肿瘤免疫疗法相比,ADC药物不算是新生事物,但是首个ADC药物gemtuzumab ozogamicin上市之后,由于毒性问题和获益不够突出在2007年撤市,这让ADC赛道在之后的10年陷入了沉寂期,trastuzumab emtansine、brentuximab vedotin成为这10年为数不多的亮点。

一直到2017年,gemtuzumab ozogamicin重新上市,加上FDA批准首个CD22 ADC新药上市,让ADC赛道再次回暖。2019年,FDA紧跟着又批准了3款ADC新药,除了DS8201之外,另外两个都是靶向CD79b、Nectin-4的新靶点ADC,彻底激发了行业对ADC药物的投资研发热情,一系列数十亿美元、上百亿美元的交易频繁发生,小规模的ADC项目交易更是数不胜数。2021年3月,Nature Reviews Drug Discovery对于10个已经批准上市的ADC药物进行了销售预测,预计2026年市场规模将超过164亿美元。

无论是从全球ADC药物管线储备上,还是市场空间预测和想象力上,ADC药物可以说已经是时下最热门的赛道之一。截止目前,全球披露的ADC项目达到339个,中国公司的项目有104个,占比30%;全球已上市的ADC药物共13个,包括维迪西妥单抗在2021年6月获得NMPA批准,是首个上市的国产ADC药物。

随着更多新靶点ADC药物获批上市,ADC赛道的开发竞争已经开启新篇章。尤其是随着越来越多的同类靶点ADC进入临床或者向临床后期推进,差异化的适应症开发策略和临床设计决定了ADC项目的开发成败,大规模商业化生产也成为企业需要提前考虑和布局的问题。 鉴于ADC药物的特殊性,无论是自建还是外包,形成完备的商业化生产能力并非一朝一夕,也不是一点一面。为了有效合理推进产品开发和上市计划,商业化生产能力必须尽早布局,而选择CDMO合作伙伴也是当前市场环境下的重要策略。但要想找到一家与自身项目匹配的CDMO伙伴并非易事。

ADC的热潮绝非偶然,它建立在不断技术迭代更新基础上。新的ADC构造方法学,诸如新型连接子和更多的有效载荷技术,层出不穷。新的连接子,新的毒素,新的靶点,新的偶联技术,近2年也看到了各种天马行空的偶联药物概念,以及技术上的创新也给ADC的生产带来巨大的挑战。ADC药物本身的复杂性对研发、制备和生产工艺都提出了极高的要求,GMP管理,供应链管理以及安全防护管理也都带来极大挑战,药物在研发及放大生产过程中存在的风险和挑战显露无疑。ADC药物开发者们把目光转向CDMO。 目前,70%-80%的ADC药物开发生产会采用合同研发生产组织(CDMO)形式进行。ADC药物开发者们希望利用CDMO的平台优势和生产经验,加快实现从实验室到患者的进程,解决ADC药物在生产上的各种挑战。

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多发性骨髓瘤中t(11;14)对治疗反应和生存的影响 2022-08-25
通过荧光原位杂交(FISH)在多发性骨髓瘤(MM)中检测到的细胞遗传学异常可以区分具有不同生物学特征、治疗反应和预后的患者。t(11;14)是最常检测到的(15-20%)细胞遗传学异常,在新药时代,它对预后的影响尚不明确,基于此,研究者开展了一项回顾性观察性研究,旨在分析t(11;14)对MM患者的治疗反应和生存的影响。 研究方法 研究包括了在Salamanca和Leon医院诊断的1111名MM患者(1984-2018)。排除了通过FISH检测的没有t(11;14)的患者。患者分为3组:(1)t(11;14)组;(2)高危(HR)组[包括t(4;14)、t(14;16)、del17p和t(11;14)伴del17p的患者];(3)标危(SR)组(未纳入上述组的患者)。SR和HR患者集中在非t(11;14)组。新药包括了蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和抗CD38单克隆抗体。 研究结果 研究共纳入600例患者。105例患者携带t(11;14)(17.5%)。t(11;14)组98例(16.3%),HR组104例(17.3%),SR组398例(66.3%)。男性患者350例(58.3%),中位年龄为66岁(28-96)。中位既往治疗线数为2(0-14),356例(62.7%)接受了新药治疗。中位随访55.9个月(0-364.1),t(11;14)组和SR组的总生存期(OS)没有差异(75.8 vs.93.4个月;p=0.222),但优于HR组(48.7个月;p=0.0023)。接受新药治疗的MM t(11;14)患者的总缓解率(ORR)和完全缓解(CR)率(分别为89.6%和31.3%)都没有优于接受常规治疗的患者(分别为80.0%和32.5%)(p=0.207和0.900)。接受新药治疗的t(11;14)患者在无进展生存期(PFS)(39.5 vs.29.9个月;p=0.461)和OS(93.2 vs.75.8个月;p=0.171)方面与接受常规治疗的患者相比没有差异。接受新药治疗的非t(11;14)组的ORR(89.0% vs.77.6%;p=0.001)、CR率(43.8% vs.31.7%;p=0.011)和OS(91.1 vs.67.1个月;p=0.033)都更优。在预后良好(ISS-1)的患者中,t(11;14)组的OS比非t(11;14)组更差(63.0 vs.117.7个月;p=0.006)。在t(11;14)组的单变量研究中,患有寡分泌性疾病(副蛋白≤1g/dL)患者的OS短于患有非寡分泌性疾病的患者的OS(32.0 vs.86.6个月;p=0.052)。 研究结论 该研究表明,t(11;14)患者在疾病缓解和生存期方面没有从新型药物治疗中获益。t(11;14)组与SR组预后相似,但优于HR组。然而,在预后良好(ISS-1)的患者中,t(11;14)的存在导致了较差的OS。 参考来源: Borja Puertas, et al. Impact of t(11;14) in multiple myeloma on response to treatment and survival.2022 IMS.Abstract P153.
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