【概述】

MYH9(非肌性肌球蛋白重链 9)相关疾病 (MYH9-RD) 是一组常染色体显性遗传性疾病，所有患者均以“血小板巨大、血小板减少及 Dohle 体样中性粒细胞包涵体为特征[1]。 随着时间推移，大多数患者会出现非先天性的血液系统外表现， 如感音神经性听力受损、早老性白内障和肾病，往往进展为终末期肾病和慢性肝损伤[2, 3]。 MYH9-RD 是由 MYH9基因突变引起的，MYH9基因位于染色体 22q12.3-13.1 上，由 41 个编码外显子组成，这些外显子编码非肌性肌球蛋白重链 IIA (NMMHC-IIA) [4-6]，这是一种参与胞质分裂、吞噬作用、细胞迁移和细胞形状维持的细胞骨架收缩蛋白[2, 7–9]。 MYH9基因突变可影响造血系统以外的其他器官系统，尤其是内耳、晶状体和肾脏的足细胞。在 2000 年发现致病基因 MYH9 [6] 之前，根据不同临床表现组合，MYH9-RD患者被诊断为 May-Hegglin 异常、Sebastian 综合征、Epstein 综合征或 Fechtner 综合征 [6, 10, 11 ]。这四种综合征不是不同的疾病实体，自 2003 年始被认为是一种单一疾病统称为 MYH9-RD [1]。MYH9-RD 一词涵盖了所有具有 MYH9基因致病性变异的个体，这些个体呈现出典型的先天性血液学特征即巨血小板减少症和中性粒细胞中 MYH9 蛋白的聚集(Dohle 体样包涵体)，并可能在生命过程中出现该病的一种或多种血液外表现。

MYH9-RD 被认为是一种罕见病，但又是遗传性血小板减少症中最常见的一种类型，MYH9-RD 已在世界范围内得到诊断，没有证据表明不同人群的患病率存在差异。既往认为该病发病率约为 1/100 000，意大利MYH9-RD登记处的一项研究显示患病率至少为 3.75:1,000,000。由于轻症患者通常偶然被发现，而重症患者常被误诊为其他疾病，因此预计实际患病率会更高( 1/ 20 000~25 000)，其中新发突变约占 30%[1213]。Rabbolini 等[14]报道 NGS 确诊的 17 例 MYH9RD 患者有 16 例误诊，其中 6 例被误诊为 ITP。北京儿童医院报道的一组病例中新发突变多见(5/7)，缺乏阳性家族史，骨髓细胞形态学与 ITP 相似，该组患儿年龄偏小，因此非血液系统并发症检出率低，早期仅表现为血小板减少，与 ITP难鉴别。 7 例患儿均存在误诊误治，1 例患儿甚至因免疫治疗无效行脾栓塞术。该病由于血小板体积巨大，MPV 超出检测上限，血细胞分析仪难以识别，误认为其他细胞致使机测血小板计数减少及MPV测不出，但通过人工显微镜下目测发现血小板实际值减少并不明显，出血表现多轻微，故在临床工作中亟需提高对该病的识别，避免不当甚至错误的治疗。[15]

【临床表现】

MYH9-RD 的临床特征包括出生时即出现的血液学特征，即巨大血小板(超过40% 的血小板直径 >3.9 μm)、血小板减少症(血小板计数 <150×109/L )，以及 MYH9 蛋白在中性粒细胞胞浆中聚集而形成的包涵体。大多数患者在其一生中会出现一种或多种血液系统外表现，包括感觉神经性听力受损、肾脏疾病(最初表现为肾小球肾病)、早老性白内障及肝酶升高。[16.17]

1.血液系统表现：所有 MYH9-RD 患者从出生起就存在巨大血小板。“血小板减少”可以从轻微到严重。 血小板计数通常保持稳定。 少数患者血小板计数处于正常范围下限，巨大血小板和中性粒细胞 MYH9 蛋白包涵体是这些患者的唯一表现。

自发性出血倾向是否存在和严重程度与血小板减少的程度相关。大多数患者无自发性出血或只是容易“瘀青”，只有在外伤、手术及有创操作后才有明显出血风险。 大约 30% 的 MYH9-RD 患者有自发性皮肤黏膜出血，主要是月经过多、鼻出血和牙龈出血。 危及生命的出血很少见。

2.血液系统外表现：一项研究显示约有 50% 的患者存在感音神经性听力受损，平均发病年龄为 31 岁。并且随着时间的推移，预计大多数患者都会发生感音神经性听力受损 [16]。 从10岁到60岁，听力受损的发病率是均匀分布的。 在出现听力受损的患者中，36% 在 20 岁之前出现，33% 在 20 至 40 岁之间出现，31% 在 40 岁后出现。

听力受损通常是双侧的。诊断后，尽管少数患者听力受损程度保持稳定，但多数患者听力受损程度通常会随着时间推移而进展。早发性听力受损通常进展得更快，并可导致重度耳聋 [19]。听力受损影响日常生活的比例高达 90% [16]。

肾小球肾病可表现为蛋白尿和镜下血尿。 然而，在 MYH9-RD 中，血尿也可能由血小板减少而非肾小球病变引起， 因此，蛋白尿是肾小球受累的更可靠证据。肾小球肾病的平均发病年龄为 27 岁， 72% 的患者在 35 岁之前被诊断。 大多数患者的肾损伤将进展为终末期肾病 (ESRD)，进展为 ESRD 的总体年发生率为 6.79 %。 中位随访 36 个月后， 64% 发展为慢性肾病，43% 发展为 ESRD [16]。 在某些情况下，肾损伤也可能发生较晚或进展较慢。

白内障的平均发病年龄为 37 岁，但也有先天性白内障的报道。大多数患者的白内障是双侧的且随着时间的推移而进展。

肝酶水平升高： 升高的天冬氨酸氨基转移酶(AST)和/或丙氨酸氨基转移酶(ALT)通常随时间保持稳定。 一些患者的肝酶水平正常。 尚未有任何进展为肝衰竭的报告[18,20]。

3. 基因型与临床表型的关系：

与存在MYH9尾部结构域致病变异的患者相比，具有 MYH9头部结构域致病变异的患者常存在更严重的血小板减少症。发生肾损伤、听力受损以及白内障的风险取决于特定的 MYH9 致病性变异[16]。迄今为止，尚未发现与“肝酶升高”显着相关的基因型[18]。

(1)MYH9蛋白的精氨酸残基 702 密码子中的致病变异(位于头部结构域的短功能 SH1 螺旋中)与最严重的表型相关。 具有 Arg702 替换的患者会出现严重的血小板减少症(血小板计数通常 <50×109/L)，并且预计所有患者都会在 40 岁之前发生肾病和严重的听力受损。 此外，这些患者的肾病通常会迅速进展为 ESRD。

(2)随着时间推移，p.Asp1424His替换的患者发生血液外表现呈中高风险。 预计所有这类患者均会在 60 岁之前出现听力受损，大多数患者在 60 岁之前发生肾病，白内障风险高于其他基因型患者。

(3)编码 SH3 样基序与头部结构域上部 50-kd 子结构域之间连接残基的致病变异或导致精氨酸残基 1165 替换的变异与听力受损的高风险相关(预计所有患者均会在 60 岁之前发生听力受损)，但肾病和白内障的风险较低。

(4)p.Asp1424Asn 与 p.Glu1841Lys 替换，以及导致 MYH9 蛋白羧基末端非螺旋尾段改变的无义或移码致病突变，与随着时间推移发生临床表现的低风险相关。因此，巨血小板减少症通常是这类患者终生唯一与临床相关的疾病特征 [16]。

4.外显率：

对于以下先天性特征，外显率是完全的。这些特征包括(1)伴有巨血小板的大血小板增多症，(2)中性粒细胞中 MYH9 蛋白聚集体(包涵体)，(3)除极少数患者血小板计数刚好高于临界值 (150 × 109/L) 以外，绝大多数患者存在血小板减少症。但感觉神经性耳聋、肾小球肾病、早老性白内障和肝酶升高的发病和严重程度不同。

5.术语演变：

过去，MYH9-RD 曾被称为 Epstein 综合征、Fechtner 综合征、May-Hegglin 异常、Sebastian综合征(Sebastian 血小板综合征)和常染色体显性耳聋 17(DFNA17)。 前四种表型均以血小板减少症伴巨血小板为特征，根据血涂片中性粒细胞中 D?hle 样小体的存在以及 MYH9-RD 其他表现的不同组合进行分类(见表 2)。 DFNA17 最初被认为源自单一 NM_002473.5:c.2114G>A (p.Arg705His) 致病性变异导致的感觉神经性听力受损 [26]。 然而，随后的研究发现，“p.Arg705His替代”杂合子患者也可出现 MYH9-RD 的其他典型表现[27, 28]。

【实验室检查】

1.血小板异常

血小板减少：血小板计数 <150×109/L

大血小板增多：出生时即出现大血小板增多是 MYH9-RD 的标志，是重要的提示信息。据报道， 125 名 MYH9-RD 患者的平均血小板直径为 4.5 μm(95% 置信区间，4.2-4.8μm)，而 55 名健康对照者的平均血小板直径为 2.6 μm(95% 置信区间，2.4-2.7)[21]。在 MYH9-RD 患者的血涂片检查中，总能出现巨大血小板(即比红细胞大的血小板)。此外，平均血小板直径 >3.7 μm 和/或 >40% 的血小板直径大于 3.9 μm(相当于红细胞直径的一半)在 MYH9-RD 与其他血小板减少症的鉴别方面具有很好的敏感性与特异性。需要注意的是“血细胞分析仪”无法识别 MYH9-RD 患者的最大血小板，因此低估了血小板计数和大小。

MYH9致病性变异通常与血小板功能缺陷无关，因此MYH9-RD患者的血小板功能通常正常。

2.中性粒细胞异常

Dohle 样小体：MYH9-RD 患者的外周血涂片经常规染色后在显微镜下可观察到中性粒细胞胞浆中“模糊的”、略嗜碱性的包涵体(类似于感染患者的 Dohle 小体，系异常MYH9 蛋白的聚集体，而正常MYH9 蛋白在中性粒细胞胞浆中是均匀分布的)。需要注意的是，只能在 42%-84% 的 MYH9-RD 患者中发现 Dohle 样小体，因其可能非常模糊或微小[22，1, 17]。

在MYH9-RD 患者免疫荧光染色的外周血涂片中可以观察到中性粒细胞胞浆中存在 MYH9 蛋白的典型聚集体(即Dohle 样小体)。这种包涵体在患者出生时及整个生命周期都存在，可以在所有 MYH9-RD 患者中检测到。因此，中性粒细胞胞浆的“免疫荧光染色”已被确定为 MYH9-RD 的诊断试验，其特异性和敏感性均接近 100% [22, 23, 24, 25]。

3. 肝酶升高

血清丙氨酸氨基转移酶和/或天冬氨酸氨基转移酶升高，偶见血清 γ-谷氨酰转肽酶升高。

4. 基因检测

(1)单基因检测： 首先进行 MYH9 的序列分析以检测小的基因内缺失/插入、错义、无义以及剪接点突变。 需要注意的是，由于测序方法的局限性，可能无法检测到单外显子、多外显子以及全基因缺失或重复。 因此，如果没有检测到变异，下一步应进行“靶向的”基因缺失及重复分析，以检测外显子和全基因缺失或重复。

(2)包含 MYH9 以及其他与鉴别诊断相关的多基因组合检测：最有可能以最合理的成本识别疾病的遗传病因，同时能限定性识别意义不确定的变异以及无法解释的临床表型所涉及的基因致病变异。

(3)基因组检测不需要临床医生确定可能涉及的基因。 最常应用全外显子组测序，有时也可以应用全基因组测序。

【诊断】

对具有“提示性”临床表现及实验室特征的患者进行分子遗传学检测鉴定出MYH9基因存在杂合性致病变异即可诊断。值得注意的是，如果发现意义未明的杂合性 MYH9基因变异并不能确定或排除诊断。在这种情况下，通过对血涂片进行免疫荧光染色寻找中性粒细胞中是否存在MYH9 蛋白的典型聚集体(包涵体)是评估变异致病性的有用工具 [25]。分子遗传学检测方法包括基因靶向检测(单基因检测和多基因组检测)和全基因组检测(外显子组测序和基因组测序)的组合，具体如何选择取决于临床表型。基因靶向检测要求临床医生确定可能涉及哪些基因，而基因组检测则不然。具有“提示性特征”的患者可以应用基因靶向检测进行诊断，反之可应用基因组检测进行诊断。

【鉴别诊断】

MYH9-RD的鉴别诊断包括获得性和其他遗传性血小板减少症以及胶原蛋白 IV 相关肾病。

1.获得性血小板减少症

主要应与特发性(自身免疫性)血小板减少性紫癜(ITP)鉴别。 作为最常见的获得性血小板减少症，ITP与MYH9-RD 的鉴别具有挑战性，MYH9-RD 经常被误诊为 ITP。误诊常会导致错误的治疗(如应用免疫抑制剂和脾切除术)，不仅对 MYH9-RD 无效，且可能有害。来自意大利MYH9-RD登记处的资料显示，大约 60% 的MYH9-RD病例曾被诊断为 ITP ，30% 接受了不适当的治疗，包括脾切除术 [17]。如果家族史缺乏或不明确，可以通过显微镜下检测外周血涂片来鉴别[21]：MYH9-RD 患者的血小板明显大于 ITP 患者，以平均血小板直径 >3.7 ?m 区分 MYH9-RD 和 ITP，敏感性为 86%，特异性为 87%。另外，“超过 40% 的血小板 >3.9 ?m(大约是红细胞直径的一半)”用以区分MYH9-RD 与 ITP，其敏感性和特异性分别是 85% 与 87%。通过免疫荧光染色检测中性粒细胞中的 MYH9 蛋白也可用于鉴别。分子遗传学检测可确定 MYH9-RD 的诊断。

2.其他遗传性血小板减少症

3.遗传性肾炎

Alport 综合征的肾脏受累范围从孤立的非进行性血尿到以血尿、蛋白尿、慢性肾病和终末期肾病为特征的进行性肾病。患者通常存在感音神经性听力受损和特征性眼部异常。 极少数患者伴有主动脉疾病或弥漫性平滑肌瘤病。 Alport 综合征是由 COL4A3、COL4A4 或 COL4A5 的致病性变异导致的，遗传方式为 X 连锁、常染色体显性或常染色体隐性遗传。当肾病与“巨血小板减少症”同时存在时，强烈提示 MYH9-RD。

【治疗】

建议由相关学科专家进行多学科管理，包括具有止血专业知识的血液科医生以及肾脏科医生、耳鼻喉科医生和眼科医生等。

1.血小板减少和/或出血倾向

(1)局部止血措施是大多数皮肤黏膜出血的一线治疗，通常足以控制轻度或中度出血。 局部止血措施包括鼻腔填塞或内窥镜烧灼出血部位以治疗鼻出血; 通过缝合外伤或手术伤口止血; 用浸有氨甲环酸的纱布加压贴敷，以治疗浅表创面出血;应用氨甲环酸的漱口水治疗牙龈出血等。

(2)血小板输注：可暂时提高血小板计数，并可有效止血。 然而，血小板输注也存在输血反应、感染性疾病传播以及同种异体免疫导致血小板输注无效等缺点。 因此，血小板输注应仅限于治疗无法以其他方式控制的活动性出血、危及生命的出血以及重要部位的出血。 血小板输注也可作为预防措施，为手术和分娩等“止血挑战”做准备。

(3)艾曲泊帕(Eltrombopag)是一种口服血小板生成素(TPO)受体激动剂，而血小板生成素是一种刺激血小板生成的天然激素。两项前瞻性 II 期临床试验表明，应用艾曲泊帕3 ~ 6 周可使大多数 MYH9-RD 患者的血小板计数有效提高从而减少或消除出血倾向。第一项研究显示11 /12 名患者对该药有反应 [32]。最近的一项研究显示所有9 名 患者都对艾曲泊帕有反应 [33]。两项研究均显示患者对治疗的耐受性良好。

最近一项来自单中心的回顾性病例系列报道了MYH9-RD伴严重血小板减少症的高出血风险患者的 11 次连续手术，应用艾曲泊帕进行术前准备。在其中的 10 次手术中，无出血增多或其他并发症发生，亦未输注血小板 [34]。因此认为在 MYH9-RD 患者中短期应用艾曲泊帕，以暂时增加血小板计数，为择期手术或其他侵入性手术做准备是可行的。

(4)抗纤溶药物： 如氨甲环酸或ε-氨基己酸，可以用于治疗轻至中度皮肤黏膜出血 [3]。 抗纤溶药物也被经验性地用于手术或其他“止血挑战”前，尤其是低出血风险手术[35]。

(5)去氨加压素(1-deamino-8-D-arginine vasopressin;DDAVP)：可使MYH9-RD患者的出血时间缩短 [36]。 也有报道在应用 DDAVP 进行预防后成功进行了手术 [37]。 然而，目前仍然缺乏针对MYH9-RD的相关临床研究。

(6)口服避孕药：通常可有效预防及控制月经过多。 但需要关注应用含雌激素的口服避孕药相关的血栓风险。

(7)定期的牙齿护理和良好的口腔卫生对于预防牙龈出血至关重要。

2.感音神经性听力受损

(1)助听器可用于临床上有明显听力受损的患者。

(2)人工耳蜗植入： 对 10 名患者的回顾性分析以及一些病例报告显示，对于大多数重度耳聋的 MYH9-RD 患者，人工耳蜗植入可有效恢复听力功能 [37, 17]。

3.肾病

(1)血管紧张素转换酶抑制剂 (ACEI)和/或血管紧张素受体拮抗剂(ARB)。 一些回顾性观察显示，在MYH9-RD 患者肾病早期给予 ACEI和/或 ARB 可能会减少尿蛋白 [38, 39]，进而延缓肾损害的进展。

(2)肾脏替代疗法(透析和肾移植)：是进展为终末期肾病的MYH9-RD患者的唯一治疗方法。

4.白内障

有指征时可进行白内障手术。

【典型病例】

患儿，男，5岁，主因“血小板减少1月”人院。患儿1月前因“发热半天”行血常规检查偶然发现血小板计数减少，为49×109/L，白细胞和血红蛋白正常。在外院诊断“特发性血小板减少性紫癜”，给予丙种球蛋白2 g/kg×2天、泼尼松l mg/kg×2周治疗，无效。平时无出血倾向。入院查体：全身皮肤黏膜无出血点、瘀斑，心肺腹和神经系统查体无异常发现。

患儿父，39岁，20年前曾因“上消化道大出血并发出血性休克”而急诊住当地医院，既往无消化道溃疡和肝病史，住院检查首次发现血小板减少，同时发现左眼视网膜色素变性，曾做骨髓穿刺检查报告血小板体积大(具体不祥)，药物治疗无效(用药不详)。后曾经至天津某医院就诊，诊断为“巨大血小板综合征”。近20年血小板在20×109/L左右，但无皮肤出血点、瘀斑、鼻衄和齿龈出血等。2年前外伤后，双眼视网膜色素变性。听力正常。患儿父有4个姐姐和1个弟弟，曾经查血小板计数均正常。患儿祖母健在，曾经查血小板计数正常。患儿祖父30余年前死于外伤后的颅内出血，血小板计数不详。患儿的家系图见图l。否认肾功能衰竭、耳聋和白内障家族史。患儿母亲家系中无同类疾病。

患儿机测外周血白细胞计数为9.06×109/L，血红蛋白140 g/L，血小板47×109/L，平均血小板体积无法测出。人工血小板计数50×109/L。外周血涂片：(1)白细胞分类未见异常。(2)中性粒细胞胞浆中可见蓝色包涵体，包涵体特征为：蓝色，形状呈梭形、小棒形、椭圆形或不规则形，每个细胞内可有l～3个，分布在胞浆边缘或胞浆内(图3)。(3)血小板散在易见，大小不等，部分血小板个体偏大，直径约6μm(正常血小板直径2—4μm)，大血小板占31%(图3)。

骨髓细胞形态学检查：增生明显活跃，粒系共占56%，部分中性晚幼粒细胞及以下各阶段均可见蓝色包涵体，红系和淋巴系未见异常，巨核细胞数量增多，可见核浆发育不平衡现象，部分成熟巨核细胞产生巨大畸形血小板。

尿常规，凝血功能和肝、肾功能均正常。血小板膜糖蛋白分析：GPIb 66.5%(参考值95.1%一97.5%)，GPIIb 71.8%(参考值95.5%一97.3%)，GPIIIa 72.0%(参考值95.1%一97.5%)，GPIx71.0%(参考值95.5%一98.3%)。胸部和双侧尺桡骨正位X线摄片未见异常。电测听正常。左、右眼视力均为1.0，眼底检查未见异常。

透射电镜检查：见多量红细胞、体积较大的血小板、少量淋巴细胞及中性粒细胞。中性粒细胞内有较多颗粒，在细胞浆周边及细胞核周围见界限清楚的、无单位膜包绕的小体，其内为排列不规则的微丝及散在的核糖体，未见其他细胞器(图4)。扫描电镜检查：见多量红细胞、体积较大的血小板及少量淋巴细胞(图5)。

患儿父的外周血涂片检查：白细胞分类未见异常，大部分中性粒细胞胞浆中可见蓝色包涵体，血小板大小不等，大部分血小板个体偏大，直径约5—6μm。左、右眼视力均为0.1，晶体密度大，双眼底视网膜可见骨细胞沉积，考虑双视网膜色素变性。尿常规：尿蛋白微量，隐血微量，镜检未见异常。肝、肾功能检查未见异常。粗测听力未见异常。血小板膜糖蛋白分析：GPIb 68.4%，GPIIb 71.2%，GPIIIa 73.2%，GPIX 72.1%。

患儿及其父母的基因分析结果：扩增患者MHY9 cDNA，其中一个片段DNA经测序显示存在杂合的C>T的碱基转换，该碱基转换位于基因组DNA第40外显子序列内(图6A)。进而扩增患者MHY9基因的第40外显子，经DNA测序发现第40 外显子第5797位碱基c转换为T(g.5797c>T，图6B)，且呈杂合状态，与cDNA测序结果一致，该碱基转换使第1933位密码子由CGA转为TGA，编码的氨基酸由精氨酸转变为终止密码子。经DNA测序发现，患者父亲第40外显子发生了同样改变，也呈杂合状态(图6C)，而其母亲第40外显子序列正常(图6D)。患儿诊断：MHY9相关疾病。

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