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白血病相关性口腔病损临床诊治的研究进展

白血病相关性口腔病损临床诊治的研究进展

  • 分类:白血病
  • 作者:血康医院
  • 来源:
  • 发布时间:2023-06-01 09:55
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【概要描述】白血病是一类造血干细胞异常增殖的恶性克隆性疾病,根据细胞分化程度和病程特点,主要分为急性白血病和慢性白血病。临床资料显示,约15%~80%的白血病患者有口腔损害,其中急性白血病患者伴发口腔病损(约65%)较慢性白血病(约30%)更为常见。原发性白血病口腔病损通常是由于血小板减少或中性粒细胞浸润,机体免疫力下降导致微生物感染所致。部分化疗药物如甲氨蝶呤和阿糖胞苷等可以影响到口腔微生物繁殖及口腔黏膜修复,造成继发性口腔病损。 白血病相关性口腔病损在不同亚型的白血病或同种亚型白血病的不同阶段表现各异,决定了口腔治疗的特异性。对于白血病的口腔治疗,原则上应以保守治疗为主,在不影响白血病原有治疗方案的基础上,采取以姑息治疗、局部治疗为主,辅助全身治疗。 对于少数白血病患者由于化疗药物损伤口腔黏膜上皮细胞后诱发大面积的口腔溃疡,临床建议结合溃疡的严重程度及全身其他部位的副反应,在血液内科医师指导下酌情考虑更换化疗药物。本文将就白血病相关性口腔病损的发病机制、临床表现、诊疗策略的研究进展进行一综述。 1.白血病相关性口腔病损的发病机制 白血病常表现为未成熟白细胞,由于增殖失控、分化障碍、凋亡受阻等因素增殖异常,导致机体造血功能受损。患者在化疗前后常出现口腔黏膜炎症、口腔溃疡、牙龈肿大、牙龈增生等。尽管目前关于白血病相关性口腔病损的发病机制尚未完全阐明,但仍有一些研究揭示了部分相关的可能发病机制。 1.1白血病化疗前原发性口腔病损 白血病患者白细胞数目降低,引起CD4+/CD8+T淋巴细胞失调,导致患者机体免疫力显著下降,口腔易受到细菌、真菌、病毒等病原微生物的入侵从而引起口腔黏膜的炎症或感染。一方面,由于白血病患者血小板数目显著下降,血小板源性生长因子含量降低,牙髓干细胞迁移受阻,分泌其诱导微血管内皮细胞迁移能力下降,导致黏膜修复能力下降,细菌增生加剧口腔黏膜炎症。 另一方面,白血病患者白细胞减少直接导致了其分泌的白细胞介素22(interleukin-22,IL-22)表达水平的降低,而IL-22可以通过调节信号转导与转录激活因子3促进基质金属蛋白酶1(matrix metalloproteinase-1,MMP-1)和I型胶原的表达。MMP-1在创面愈合早期时可对创面胶原进行降解,而I型胶原可促进上皮细胞的增殖,二者的减少使得角质诱导形成的细胞增殖减弱,口腔黏膜上皮细胞的修复能力下降,不利于口腔溃疡的愈合。 1.2白血病化疗后继发性口腔病损 对于白血病患者化疗后的继发性口腔病损,Sazawal等发现化疗药物甲氨蝶呤可在细胞内竞争性地与二氢叶酸还原酶结合,阻断其还原为四氢叶酸,从而抑制DNA合成,影响口腔上皮细胞的再生修复。另一项研究结果显示,阿糖胞苷可在机体内转化为阿糖胞三磷酸核苷,掺入到DNA的核苷酸链中,引起核苷酸链的断裂,提示白血病患者接受甲氨蝶呤和阿糖胞苷的治疗后可能会通过影响DNA的合成或结构诱发口腔病损。 另外,大剂量的阿糖胞苷会使患者白细胞和血小板水平进一步降低,影响宿主的免疫功能,导致牙龈肿大和自发性牙龈出血。临床上氯霉素、青霉素等广谱抗生素的过度使用,会导致部分致病菌耐受,口腔内铜绿假单胞菌、白假丝酵母菌、肺炎克雷伯氏菌等微生物异常增殖引发口腔黏膜炎。 2.白血病相关性口腔病损的临床特点 不同亚型白血病口腔病损的好发年龄及表征有所不同。急性白血病起病急、进展快,多引起口腔黏膜内的炎症反应。其中,急性髓性白血病好发于老年人,主要表现为黏膜苍白、口腔溃疡、药物性牙龈肥大及自发性出血。而急性淋巴细胞性白血病好发于儿童及老年人,多表现为口腔黏膜炎、瘀斑、牙龈炎以及自发性牙龈出血。 慢性白血病起病缓,进展慢,可引起牙龈增生等代偿性反应。慢性髓性白血病好发于成年人,可表现为牙龈增生、牙龈出血和粒细胞肉瘤。而慢性淋巴细胞性白血病好发于老年人,以口腔内反复出血为突出表现。 2.1牙龈增生 牙龈组织因含有丰富的毛细血管,是白血病引起口腔病损的好发部位。牙龈增生在急性髓性白血病患者中发病率约为5%,且急性白血病牙龈增生的现象比慢性白血病更加常见。白血病引发的牙龈增生,表现为龈乳头、游离龈和附着龈的弥漫性肿大,苍白色或略带灰色外观,质地松软或坚实。 2.2牙龈出血 白血病患者因骨髓造血功能被抑制,使单核细胞成熟分化减缓,血小板产生减少,进而导致牙龈出血。白血病导致的牙龈出血多为自发性出血和点状出血,常累及牙龈、腭部、舌或双唇,且多没有牙结石的存在,与临床上常见的牙龈出血有较大区别,提示临床医生对于口腔卫生较好但有长期牙龈出血的患者需排查血液性疾病。研究认为,牙龈出血可作为白血病患者的临床表现之一。白血病患者接受长春新碱和柔红霉素等化疗药物后,骨髓抑制使血小板减少,或通过损伤微血管,抑制凝血因子合成和增强纤维素溶解活性来诱发机体出血。 2.3牙龈坏死 研究显示,急性淋巴细胞白血病在化疗后约有92%的患者出现了不同程度的牙龈炎,不良的口腔卫生会加重牙龈炎的表现。化疗会进一步损伤口腔黏膜的局部免疫系统。Ganzel等对3240名急性髓性白血病患者进行髓外疾病发生情况的调查,结果发现牙龈病损的发生率约为4.4%,提示牙龈是白血病相关髓外疾病的好发部位。白血病患者的白细胞在牙龈及牙周组织内浸润,毛细血管内形成微血栓后,致使局部组织的循环障碍,牙龈因缺乏营养供给而出现坏死,龈乳头和游离龈是常见的坏死部位。坏死牙龈继发感染后常常出现腐败气味,若伴有出血,将出现血腥性口腔异味。 2.4口腔溃疡 白血病相关性口腔溃疡的病损范围较为广泛,好发于牙龈、颊部及唇部等易摩擦部位的口腔黏膜。Yao等通过调查伴有血液感染的急性淋巴细胞白血病患者化疗分析,发现化疗后患者中性粒细胞明显减少,而口腔感染及中性粒细胞减少性溃疡的风险增加。急性白血病患者因化疗引发的口腔溃疡,常表现为口腔黏膜红肿、充血、糜烂等。 有学者对78例患有急性淋巴细胞白血病的儿童进行唾液免疫球蛋白的检测分析,发现其接受甲氨蝶定化疗期间IgG和IgM显著降低,提示可能与口腔黏膜病损加重有关。 2.5龋病 在罹患白血病的儿童中,急性髓系白血病的患儿常伴发龋病,发病率高达1.9%。龋病的发生常与食物滞留有关,由于牙齿表面清洁不足,微生物滋生于牙间隙,菌斑积聚较多,窝沟、邻接面和牙颈部为龋病的好发部位。Joshi等通过研究化疗中白血病儿童的唾液酸碱度,发现其与化疗的持续时间成正比,进而使患龋率上升。也有研究认为,化疗后龋病的发生主要是由于唾液腺的损伤和唾液流量的改变。 Wilberg等调查111名16岁前确诊过白血病患者,发现蒽环类药物与龋病发生密切相关,且在5岁后确诊的患者将罹患更多的龋齿,提示化疗药物可能对儿童牙齿的正常发育产生不可逆的影响,非正常发育的牙齿患龋风险将增加。 3.白血病相关性口腔病损的处理方法 3.1口腔卫生清洁 临床上通常建议患者使用软毛牙刷,可用3%碳酸氢钠液或用抗纤溶漱口水预防口腔炎症。对于患有牙龈肿大、牙龈出血的患者,建议每日2次外用0.12%的洗必泰溶液或每日4次局部使用氟西诺泰0.05%凝胶,以治疗由菌群堆积造成的口腔感染。对于患有口腔溃疡的患者,可每日在创面涂1%~2%龙胆紫或用1∶5000呋喃西林纱条湿敷2~3次。 3.2粒细胞集落刺激因子 研究表明,采用粒细胞集落刺激因子治疗可减少其中性粒细胞与白细胞的损伤,促进中性粒细胞与白细胞的修复,缓解化疗引起的中性粒细胞减少症,降低牙龈发生感染的风险。临床上有使用粒细胞集落刺激因子治疗牙龈增生及牙龈坏死等症状。Jamy等对27位白血病患者采用氟达拉滨、阿糖胞苷和粒细胞集落刺激因子的治疗方案,总体缓解率为78%。 3.3合理使用抗生素 广谱抗生素可抑制口腔内的真菌、细菌群落的增殖感染,但长期大量使用会破坏了机体的正常菌群,导致菌群失调,增加真菌感染率。Hallbook等研究发现,接受环丙沙星预防的患者与未接受预防药物的患者相比,广谱抗生素的启动延迟3d,全身抗生素治疗中位时间缩短6d,提示临床上可以通过换药、停药或混合治疗的方法减弱抗生素的毒副作用。 3.4局部注射或涂抹血管收缩素 由于化学疗法或放射线诱导活性氧对DNA碱基修饰及破坏,进一步损伤口腔黏膜中的基底上皮和血管内皮细胞,白血病患者口腔常出现牙龈出血。以肾上腺素为代表的血管收缩剂可短暂减少在辐射期间含氧血液的输送,从而减少活性氧对DNA的修饰,减轻氧化应激反应,达到减轻炎症的效果。 3.5局部激光治疗 大量研究发现光生物调节疗法(photo biomodulation therapy,PBMT)可以提高细胞内白介素水平,促进胶原组织的合成,调节炎症和氧化应激蛋白质,能有效缓解口腔黏膜炎,促进口腔黏膜修复,有效治疗口腔溃疡等症状。 Martins等调查了50例接受PBMT治疗的白血病患者,通过检测唾液中的氧化应激和炎性细胞因子水平相含量,认为该治疗方法具有显著疗效。临床上常用紫外线照射溃疡面,5~10s/次,2次/d,促进上皮细胞组织再生,加速溃疡创口修复。 3.6臭氧水冲刷术 医用臭氧已被证明对革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌,病毒和真菌有效,可用于改善微循环,并具有抗炎,镇痛和免疫调节特性。在低剂量时,臭氧可刺激内源性抗氧化剂活性,促进白介素和白三烯的产生,加速口腔黏膜修复。Kaur等报道了20例采用该方法治疗口腔溃疡的病例,统计显示臭氧水的改善效果略好于洗必泰组,但仍需要临床证据进一步论证。 4.总结与展望 白血病相关性口腔病损在不同程度上影响着患者的生活质量,而部分白血病患者的临床首发症状可能在口腔,因此口腔医生不仅需要为其提供专业的口腔护理,还要具备相关白血病的专业知识,为患者寻求系统规范的诊疗提供帮助。关于白血病相关性口腔病损如牙龈增生、牙龈出血、口腔黏膜溃疡等,尽管目前有多种多样的治疗方法,但原则上仍以局部处理为主。对于化疗后诱发的严重继发性口腔病损,可酌情在血液科医生指导下更换化疗药物或调整化疗周期。随着化疗药物的不断改善、口腔医生的早发现早处理和多学科会诊的联合诊治,白血病相关性口腔病损将会得到较好的预防和改善。  

白血病相关性口腔病损临床诊治的研究进展

【概要描述】白血病是一类造血干细胞异常增殖的恶性克隆性疾病,根据细胞分化程度和病程特点,主要分为急性白血病和慢性白血病。临床资料显示,约15%~80%的白血病患者有口腔损害,其中急性白血病患者伴发口腔病损(约65%)较慢性白血病(约30%)更为常见。原发性白血病口腔病损通常是由于血小板减少或中性粒细胞浸润,机体免疫力下降导致微生物感染所致。部分化疗药物如甲氨蝶呤和阿糖胞苷等可以影响到口腔微生物繁殖及口腔黏膜修复,造成继发性口腔病损。

白血病相关性口腔病损在不同亚型的白血病或同种亚型白血病的不同阶段表现各异,决定了口腔治疗的特异性。对于白血病的口腔治疗,原则上应以保守治疗为主,在不影响白血病原有治疗方案的基础上,采取以姑息治疗、局部治疗为主,辅助全身治疗。

对于少数白血病患者由于化疗药物损伤口腔黏膜上皮细胞后诱发大面积的口腔溃疡,临床建议结合溃疡的严重程度及全身其他部位的副反应,在血液内科医师指导下酌情考虑更换化疗药物。本文将就白血病相关性口腔病损的发病机制、临床表现、诊疗策略的研究进展进行一综述。

1.白血病相关性口腔病损的发病机制

白血病常表现为未成熟白细胞,由于增殖失控、分化障碍、凋亡受阻等因素增殖异常,导致机体造血功能受损。患者在化疗前后常出现口腔黏膜炎症、口腔溃疡、牙龈肿大、牙龈增生等。尽管目前关于白血病相关性口腔病损的发病机制尚未完全阐明,但仍有一些研究揭示了部分相关的可能发病机制。

1.1白血病化疗前原发性口腔病损

白血病患者白细胞数目降低,引起CD4+/CD8+T淋巴细胞失调,导致患者机体免疫力显著下降,口腔易受到细菌、真菌、病毒等病原微生物的入侵从而引起口腔黏膜的炎症或感染。一方面,由于白血病患者血小板数目显著下降,血小板源性生长因子含量降低,牙髓干细胞迁移受阻,分泌其诱导微血管内皮细胞迁移能力下降,导致黏膜修复能力下降,细菌增生加剧口腔黏膜炎症。

另一方面,白血病患者白细胞减少直接导致了其分泌的白细胞介素22(interleukin-22,IL-22)表达水平的降低,而IL-22可以通过调节信号转导与转录激活因子3促进基质金属蛋白酶1(matrix metalloproteinase-1,MMP-1)和I型胶原的表达。MMP-1在创面愈合早期时可对创面胶原进行降解,而I型胶原可促进上皮细胞的增殖,二者的减少使得角质诱导形成的细胞增殖减弱,口腔黏膜上皮细胞的修复能力下降,不利于口腔溃疡的愈合。

1.2白血病化疗后继发性口腔病损

对于白血病患者化疗后的继发性口腔病损,Sazawal等发现化疗药物甲氨蝶呤可在细胞内竞争性地与二氢叶酸还原酶结合,阻断其还原为四氢叶酸,从而抑制DNA合成,影响口腔上皮细胞的再生修复。另一项研究结果显示,阿糖胞苷可在机体内转化为阿糖胞三磷酸核苷,掺入到DNA的核苷酸链中,引起核苷酸链的断裂,提示白血病患者接受甲氨蝶呤和阿糖胞苷的治疗后可能会通过影响DNA的合成或结构诱发口腔病损。

另外,大剂量的阿糖胞苷会使患者白细胞和血小板水平进一步降低,影响宿主的免疫功能,导致牙龈肿大和自发性牙龈出血。临床上氯霉素、青霉素等广谱抗生素的过度使用,会导致部分致病菌耐受,口腔内铜绿假单胞菌、白假丝酵母菌、肺炎克雷伯氏菌等微生物异常增殖引发口腔黏膜炎。

2.白血病相关性口腔病损的临床特点

不同亚型白血病口腔病损的好发年龄及表征有所不同。急性白血病起病急、进展快,多引起口腔黏膜内的炎症反应。其中,急性髓性白血病好发于老年人,主要表现为黏膜苍白、口腔溃疡、药物性牙龈肥大及自发性出血。而急性淋巴细胞性白血病好发于儿童及老年人,多表现为口腔黏膜炎、瘀斑、牙龈炎以及自发性牙龈出血。

慢性白血病起病缓,进展慢,可引起牙龈增生等代偿性反应。慢性髓性白血病好发于成年人,可表现为牙龈增生、牙龈出血和粒细胞肉瘤。而慢性淋巴细胞性白血病好发于老年人,以口腔内反复出血为突出表现。

2.1牙龈增生

牙龈组织因含有丰富的毛细血管,是白血病引起口腔病损的好发部位。牙龈增生在急性髓性白血病患者中发病率约为5%,且急性白血病牙龈增生的现象比慢性白血病更加常见。白血病引发的牙龈增生,表现为龈乳头、游离龈和附着龈的弥漫性肿大,苍白色或略带灰色外观,质地松软或坚实。

2.2牙龈出血

白血病患者因骨髓造血功能被抑制,使单核细胞成熟分化减缓,血小板产生减少,进而导致牙龈出血。白血病导致的牙龈出血多为自发性出血和点状出血,常累及牙龈、腭部、舌或双唇,且多没有牙结石的存在,与临床上常见的牙龈出血有较大区别,提示临床医生对于口腔卫生较好但有长期牙龈出血的患者需排查血液性疾病。研究认为,牙龈出血可作为白血病患者的临床表现之一。白血病患者接受长春新碱和柔红霉素等化疗药物后,骨髓抑制使血小板减少,或通过损伤微血管,抑制凝血因子合成和增强纤维素溶解活性来诱发机体出血。

2.3牙龈坏死

研究显示,急性淋巴细胞白血病在化疗后约有92%的患者出现了不同程度的牙龈炎,不良的口腔卫生会加重牙龈炎的表现。化疗会进一步损伤口腔黏膜的局部免疫系统。Ganzel等对3240名急性髓性白血病患者进行髓外疾病发生情况的调查,结果发现牙龈病损的发生率约为4.4%,提示牙龈是白血病相关髓外疾病的好发部位。白血病患者的白细胞在牙龈及牙周组织内浸润,毛细血管内形成微血栓后,致使局部组织的循环障碍,牙龈因缺乏营养供给而出现坏死,龈乳头和游离龈是常见的坏死部位。坏死牙龈继发感染后常常出现腐败气味,若伴有出血,将出现血腥性口腔异味。

2.4口腔溃疡

白血病相关性口腔溃疡的病损范围较为广泛,好发于牙龈、颊部及唇部等易摩擦部位的口腔黏膜。Yao等通过调查伴有血液感染的急性淋巴细胞白血病患者化疗分析,发现化疗后患者中性粒细胞明显减少,而口腔感染及中性粒细胞减少性溃疡的风险增加。急性白血病患者因化疗引发的口腔溃疡,常表现为口腔黏膜红肿、充血、糜烂等。

有学者对78例患有急性淋巴细胞白血病的儿童进行唾液免疫球蛋白的检测分析,发现其接受甲氨蝶定化疗期间IgG和IgM显著降低,提示可能与口腔黏膜病损加重有关。

2.5龋病

在罹患白血病的儿童中,急性髓系白血病的患儿常伴发龋病,发病率高达1.9%。龋病的发生常与食物滞留有关,由于牙齿表面清洁不足,微生物滋生于牙间隙,菌斑积聚较多,窝沟、邻接面和牙颈部为龋病的好发部位。Joshi等通过研究化疗中白血病儿童的唾液酸碱度,发现其与化疗的持续时间成正比,进而使患龋率上升。也有研究认为,化疗后龋病的发生主要是由于唾液腺的损伤和唾液流量的改变。

Wilberg等调查111名16岁前确诊过白血病患者,发现蒽环类药物与龋病发生密切相关,且在5岁后确诊的患者将罹患更多的龋齿,提示化疗药物可能对儿童牙齿的正常发育产生不可逆的影响,非正常发育的牙齿患龋风险将增加。

3.白血病相关性口腔病损的处理方法

3.1口腔卫生清洁

临床上通常建议患者使用软毛牙刷,可用3%碳酸氢钠液或用抗纤溶漱口水预防口腔炎症。对于患有牙龈肿大、牙龈出血的患者,建议每日2次外用0.12%的洗必泰溶液或每日4次局部使用氟西诺泰0.05%凝胶,以治疗由菌群堆积造成的口腔感染。对于患有口腔溃疡的患者,可每日在创面涂1%~2%龙胆紫或用1∶5000呋喃西林纱条湿敷2~3次。

3.2粒细胞集落刺激因子

研究表明,采用粒细胞集落刺激因子治疗可减少其中性粒细胞与白细胞的损伤,促进中性粒细胞与白细胞的修复,缓解化疗引起的中性粒细胞减少症,降低牙龈发生感染的风险。临床上有使用粒细胞集落刺激因子治疗牙龈增生及牙龈坏死等症状。Jamy等对27位白血病患者采用氟达拉滨、阿糖胞苷和粒细胞集落刺激因子的治疗方案,总体缓解率为78%。

3.3合理使用抗生素

广谱抗生素可抑制口腔内的真菌、细菌群落的增殖感染,但长期大量使用会破坏了机体的正常菌群,导致菌群失调,增加真菌感染率。Hallbook等研究发现,接受环丙沙星预防的患者与未接受预防药物的患者相比,广谱抗生素的启动延迟3d,全身抗生素治疗中位时间缩短6d,提示临床上可以通过换药、停药或混合治疗的方法减弱抗生素的毒副作用。

3.4局部注射或涂抹血管收缩素

由于化学疗法或放射线诱导活性氧对DNA碱基修饰及破坏,进一步损伤口腔黏膜中的基底上皮和血管内皮细胞,白血病患者口腔常出现牙龈出血。以肾上腺素为代表的血管收缩剂可短暂减少在辐射期间含氧血液的输送,从而减少活性氧对DNA的修饰,减轻氧化应激反应,达到减轻炎症的效果。

3.5局部激光治疗

大量研究发现光生物调节疗法(photo biomodulation therapy,PBMT)可以提高细胞内白介素水平,促进胶原组织的合成,调节炎症和氧化应激蛋白质,能有效缓解口腔黏膜炎,促进口腔黏膜修复,有效治疗口腔溃疡等症状。

Martins等调查了50例接受PBMT治疗的白血病患者,通过检测唾液中的氧化应激和炎性细胞因子水平相含量,认为该治疗方法具有显著疗效。临床上常用紫外线照射溃疡面,5~10s/次,2次/d,促进上皮细胞组织再生,加速溃疡创口修复。

3.6臭氧水冲刷术

医用臭氧已被证明对革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌,病毒和真菌有效,可用于改善微循环,并具有抗炎,镇痛和免疫调节特性。在低剂量时,臭氧可刺激内源性抗氧化剂活性,促进白介素和白三烯的产生,加速口腔黏膜修复。Kaur等报道了20例采用该方法治疗口腔溃疡的病例,统计显示臭氧水的改善效果略好于洗必泰组,但仍需要临床证据进一步论证。

4.总结与展望

白血病相关性口腔病损在不同程度上影响着患者的生活质量,而部分白血病患者的临床首发症状可能在口腔,因此口腔医生不仅需要为其提供专业的口腔护理,还要具备相关白血病的专业知识,为患者寻求系统规范的诊疗提供帮助。关于白血病相关性口腔病损如牙龈增生、牙龈出血、口腔黏膜溃疡等,尽管目前有多种多样的治疗方法,但原则上仍以局部处理为主。对于化疗后诱发的严重继发性口腔病损,可酌情在血液科医生指导下更换化疗药物或调整化疗周期。随着化疗药物的不断改善、口腔医生的早发现早处理和多学科会诊的联合诊治,白血病相关性口腔病损将会得到较好的预防和改善。
 

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白血病是一类造血干细胞异常增殖的恶性克隆性疾病,根据细胞分化程度和病程特点,主要分为急性白血病和慢性白血病。临床资料显示,约15%~80%的白血病患者有口腔损害,其中急性白血病患者伴发口腔病损(约65%)较慢性白血病(约30%)更为常见。原发性白血病口腔病损通常是由于血小板减少或中性粒细胞浸润,机体免疫力下降导致微生物感染所致。部分化疗药物如甲氨蝶呤和阿糖胞苷等可以影响到口腔微生物繁殖及口腔黏膜修复,造成继发性口腔病损。

白血病相关性口腔病损在不同亚型的白血病或同种亚型白血病的不同阶段表现各异,决定了口腔治疗的特异性。对于白血病的口腔治疗,原则上应以保守治疗为主,在不影响白血病原有治疗方案的基础上,采取以姑息治疗、局部治疗为主,辅助全身治疗。

对于少数白血病患者由于化疗药物损伤口腔黏膜上皮细胞后诱发大面积的口腔溃疡,临床建议结合溃疡的严重程度及全身其他部位的副反应,在血液内科医师指导下酌情考虑更换化疗药物。本文将就白血病相关性口腔病损的发病机制、临床表现、诊疗策略的研究进展进行一综述。

1.白血病相关性口腔病损的发病机制

白血病常表现为未成熟白细胞,由于增殖失控、分化障碍、凋亡受阻等因素增殖异常,导致机体造血功能受损。患者在化疗前后常出现口腔黏膜炎症、口腔溃疡、牙龈肿大、牙龈增生等。尽管目前关于白血病相关性口腔病损的发病机制尚未完全阐明,但仍有一些研究揭示了部分相关的可能发病机制。

1.1白血病化疗前原发性口腔病损

白血病患者白细胞数目降低,引起CD4+/CD8+T淋巴细胞失调,导致患者机体免疫力显著下降,口腔易受到细菌、真菌、病毒等病原微生物的入侵从而引起口腔黏膜的炎症或感染。一方面,由于白血病患者血小板数目显著下降,血小板源性生长因子含量降低,牙髓干细胞迁移受阻,分泌其诱导微血管内皮细胞迁移能力下降,导致黏膜修复能力下降,细菌增生加剧口腔黏膜炎症。

另一方面,白血病患者白细胞减少直接导致了其分泌的白细胞介素22(interleukin-22,IL-22)表达水平的降低,而IL-22可以通过调节信号转导与转录激活因子3促进基质金属蛋白酶1(matrix metalloproteinase-1,MMP-1)和I型胶原的表达。MMP-1在创面愈合早期时可对创面胶原进行降解,而I型胶原可促进上皮细胞的增殖,二者的减少使得角质诱导形成的细胞增殖减弱,口腔黏膜上皮细胞的修复能力下降,不利于口腔溃疡的愈合。

1.2白血病化疗后继发性口腔病损

对于白血病患者化疗后的继发性口腔病损,Sazawal等发现化疗药物甲氨蝶呤可在细胞内竞争性地与二氢叶酸还原酶结合,阻断其还原为四氢叶酸,从而抑制DNA合成,影响口腔上皮细胞的再生修复。另一项研究结果显示,阿糖胞苷可在机体内转化为阿糖胞三磷酸核苷,掺入到DNA的核苷酸链中,引起核苷酸链的断裂,提示白血病患者接受甲氨蝶呤和阿糖胞苷的治疗后可能会通过影响DNA的合成或结构诱发口腔病损。

另外,大剂量的阿糖胞苷会使患者白细胞和血小板水平进一步降低,影响宿主的免疫功能,导致牙龈肿大和自发性牙龈出血。临床上氯霉素、青霉素等广谱抗生素的过度使用,会导致部分致病菌耐受,口腔内铜绿假单胞菌、白假丝酵母菌、肺炎克雷伯氏菌等微生物异常增殖引发口腔黏膜炎。

2.白血病相关性口腔病损的临床特点

不同亚型白血病口腔病损的好发年龄及表征有所不同。急性白血病起病急、进展快,多引起口腔黏膜内的炎症反应。其中,急性髓性白血病好发于老年人,主要表现为黏膜苍白、口腔溃疡、药物性牙龈肥大及自发性出血。而急性淋巴细胞性白血病好发于儿童及老年人,多表现为口腔黏膜炎、瘀斑、牙龈炎以及自发性牙龈出血。

慢性白血病起病缓,进展慢,可引起牙龈增生等代偿性反应。慢性髓性白血病好发于成年人,可表现为牙龈增生、牙龈出血和粒细胞肉瘤。而慢性淋巴细胞性白血病好发于老年人,以口腔内反复出血为突出表现。

2.1牙龈增生

牙龈组织因含有丰富的毛细血管,是白血病引起口腔病损的好发部位。牙龈增生在急性髓性白血病患者中发病率约为5%,且急性白血病牙龈增生的现象比慢性白血病更加常见。白血病引发的牙龈增生,表现为龈乳头、游离龈和附着龈的弥漫性肿大,苍白色或略带灰色外观,质地松软或坚实。

2.2牙龈出血

白血病患者因骨髓造血功能被抑制,使单核细胞成熟分化减缓,血小板产生减少,进而导致牙龈出血。白血病导致的牙龈出血多为自发性出血和点状出血,常累及牙龈、腭部、舌或双唇,且多没有牙结石的存在,与临床上常见的牙龈出血有较大区别,提示临床医生对于口腔卫生较好但有长期牙龈出血的患者需排查血液性疾病。研究认为,牙龈出血可作为白血病患者的临床表现之一。白血病患者接受长春新碱和柔红霉素等化疗药物后,骨髓抑制使血小板减少,或通过损伤微血管,抑制凝血因子合成和增强纤维素溶解活性来诱发机体出血。

2.3牙龈坏死

研究显示,急性淋巴细胞白血病在化疗后约有92%的患者出现了不同程度的牙龈炎,不良的口腔卫生会加重牙龈炎的表现。化疗会进一步损伤口腔黏膜的局部免疫系统。Ganzel等对3240名急性髓性白血病患者进行髓外疾病发生情况的调查,结果发现牙龈病损的发生率约为4.4%,提示牙龈是白血病相关髓外疾病的好发部位。白血病患者的白细胞在牙龈及牙周组织内浸润,毛细血管内形成微血栓后,致使局部组织的循环障碍,牙龈因缺乏营养供给而出现坏死,龈乳头和游离龈是常见的坏死部位。坏死牙龈继发感染后常常出现腐败气味,若伴有出血,将出现血腥性口腔异味。

2.4口腔溃疡

白血病相关性口腔溃疡的病损范围较为广泛,好发于牙龈、颊部及唇部等易摩擦部位的口腔黏膜。Yao等通过调查伴有血液感染的急性淋巴细胞白血病患者化疗分析,发现化疗后患者中性粒细胞明显减少,而口腔感染及中性粒细胞减少性溃疡的风险增加。急性白血病患者因化疗引发的口腔溃疡,常表现为口腔黏膜红肿、充血、糜烂等。

有学者对78例患有急性淋巴细胞白血病的儿童进行唾液免疫球蛋白的检测分析,发现其接受甲氨蝶定化疗期间IgG和IgM显著降低,提示可能与口腔黏膜病损加重有关。

2.5龋病

在罹患白血病的儿童中,急性髓系白血病的患儿常伴发龋病,发病率高达1.9%。龋病的发生常与食物滞留有关,由于牙齿表面清洁不足,微生物滋生于牙间隙,菌斑积聚较多,窝沟、邻接面和牙颈部为龋病的好发部位。Joshi等通过研究化疗中白血病儿童的唾液酸碱度,发现其与化疗的持续时间成正比,进而使患龋率上升。也有研究认为,化疗后龋病的发生主要是由于唾液腺的损伤和唾液流量的改变。

Wilberg等调查111名16岁前确诊过白血病患者,发现蒽环类药物与龋病发生密切相关,且在5岁后确诊的患者将罹患更多的龋齿,提示化疗药物可能对儿童牙齿的正常发育产生不可逆的影响,非正常发育的牙齿患龋风险将增加。

3.白血病相关性口腔病损的处理方法

3.1口腔卫生清洁

临床上通常建议患者使用软毛牙刷,可用3%碳酸氢钠液或用抗纤溶漱口水预防口腔炎症。对于患有牙龈肿大、牙龈出血的患者,建议每日2次外用0.12%的洗必泰溶液或每日4次局部使用氟西诺泰0.05%凝胶,以治疗由菌群堆积造成的口腔感染。对于患有口腔溃疡的患者,可每日在创面涂1%~2%龙胆紫或用1∶5000呋喃西林纱条湿敷2~3次。

3.2粒细胞集落刺激因子

研究表明,采用粒细胞集落刺激因子治疗可减少其中性粒细胞与白细胞的损伤,促进中性粒细胞与白细胞的修复,缓解化疗引起的中性粒细胞减少症,降低牙龈发生感染的风险。临床上有使用粒细胞集落刺激因子治疗牙龈增生及牙龈坏死等症状。Jamy等对27位白血病患者采用氟达拉滨、阿糖胞苷和粒细胞集落刺激因子的治疗方案,总体缓解率为78%。

3.3合理使用抗生素

广谱抗生素可抑制口腔内的真菌、细菌群落的增殖感染,但长期大量使用会破坏了机体的正常菌群,导致菌群失调,增加真菌感染率。Hallbook等研究发现,接受环丙沙星预防的患者与未接受预防药物的患者相比,广谱抗生素的启动延迟3d,全身抗生素治疗中位时间缩短6d,提示临床上可以通过换药、停药或混合治疗的方法减弱抗生素的毒副作用。

3.4局部注射或涂抹血管收缩素

由于化学疗法或放射线诱导活性氧对DNA碱基修饰及破坏,进一步损伤口腔黏膜中的基底上皮和血管内皮细胞,白血病患者口腔常出现牙龈出血。以肾上腺素为代表的血管收缩剂可短暂减少在辐射期间含氧血液的输送,从而减少活性氧对DNA的修饰,减轻氧化应激反应,达到减轻炎症的效果。

3.5局部激光治疗

大量研究发现光生物调节疗法(photo biomodulation therapy,PBMT)可以提高细胞内白介素水平,促进胶原组织的合成,调节炎症和氧化应激蛋白质,能有效缓解口腔黏膜炎,促进口腔黏膜修复,有效治疗口腔溃疡等症状。

Martins等调查了50例接受PBMT治疗的白血病患者,通过检测唾液中的氧化应激和炎性细胞因子水平相含量,认为该治疗方法具有显著疗效。临床上常用紫外线照射溃疡面,5~10s/次,2次/d,促进上皮细胞组织再生,加速溃疡创口修复。

3.6臭氧水冲刷术

医用臭氧已被证明对革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌,病毒和真菌有效,可用于改善微循环,并具有抗炎,镇痛和免疫调节特性。在低剂量时,臭氧可刺激内源性抗氧化剂活性,促进白介素和白三烯的产生,加速口腔黏膜修复。Kaur等报道了20例采用该方法治疗口腔溃疡的病例,统计显示臭氧水的改善效果略好于洗必泰组,但仍需要临床证据进一步论证。

4.总结与展望

白血病相关性口腔病损在不同程度上影响着患者的生活质量,而部分白血病患者的临床首发症状可能在口腔,因此口腔医生不仅需要为其提供专业的口腔护理,还要具备相关白血病的专业知识,为患者寻求系统规范的诊疗提供帮助。关于白血病相关性口腔病损如牙龈增生、牙龈出血、口腔黏膜溃疡等,尽管目前有多种多样的治疗方法,但原则上仍以局部处理为主。对于化疗后诱发的严重继发性口腔病损,可酌情在血液科医生指导下更换化疗药物或调整化疗周期。随着化疗药物的不断改善、口腔医生的早发现早处理和多学科会诊的联合诊治,白血病相关性口腔病损将会得到较好的预防和改善。
 

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EHA速递:靶向治疗强强联合,为CLL患者带来更显著获益 2024-05-27
慢性淋巴细胞白血病(CLL)是B细胞淋巴瘤的一种亚型,主要发生在中老年人群,临床进展相对缓慢,在我国的发病率逐年上升。近年来, 随着BTK抑制剂, BCL-2抑制剂、抗CD20单抗等新药的不断涌现,CLL的治疗和预后发生了巨大的改变。靶向联合治疗的探索给CLL患者提供了新的选择,大量的临床试验探索了BTK抑制剂和维奈克拉的组合。这些治疗方案疗效显著,同时允许采用全口服方案和固定疗程。目前伊布替尼与维奈克拉相关研究已经随访到5-6年,长期随访结果回答了疗效安全性和停药的多重问题, 并已在EMA获批,树立了CLL 治疗新标杆。本次EHA会议已公布多篇靶向联合治疗的结果,总结如下。   P675:II期CAPTIVATE研究5.5年随访:伊布替尼联合维奈克拉固定疗程治疗慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤高危亚组的结局   作者:Ryan Jacobs, William Wierda, Paul M. Barr, John Allan, Tanya Siddiqi, Alessandra Tedeschi, Thomas Kipps, Susan O’Brien, Xavier Badoux, Andrea Visentin, Masa Lasica, Dennis Carney, Anna Elinder-Camburn, Javier De La Serna, Edith Szafer-Glusman, Cathy Zhou, Anita Szoke, James P Dean, Constantine Tam, Paolo Ghia   目的:报告CAPTIVATE研究的FD队列中具有高危基因组特征的患者的结局,以及FD队列和MRD队列安慰剂组患者的再治疗结局。   方法:年龄≤70岁的CLL/SLL初治患者先接受3个周期的Ibr治疗,然后接受12个周期的Ibr+Ven治疗。   结果:在中位随访时间为61.2个月(范围:0.8-66.3)的FD队列(n = 159)中,5年无进展生存率(PFS)和总生存率(OS)(95% CI)分别为67%(59-74)和96%(91-98)。高危基因特征的患者的5年PFS率(95%CI)为:del(17p)/突变TP53 41%(21-59),复杂核型57%(37-72),del(11q)64%(30-85),和未突变的IGHV 68%(50-80)(如下表所示)。Ibr再治疗的中位时间为21.9个月(范围:0.03-50.4),22例可评价患者的总缓解率(ORR)为86%。Ibr + Ven再治疗的中位时间为13.8个月(范围:3.7-15.1),7例可评价患者的ORR为71%。     结论:5.5年随访,Ibr + Ven在FD队列具有高危基因组特征的患者以及总体患者中持续提供有临床意义的PFS。在Ibr+Ven方案治疗后需要后续治疗的患者中,基于Ibr的再治疗提供了有前景的缓解。       P1835:I+V与V + G治疗有合并症的初治慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者的交叉研究比较   作者:Francisco Javier Lopez Jimenez, Jose Angel Hernandez Rivas, Suzy Van Sanden, Joris Diels, Līva Andersone   目的:评价固定疗程I+V和V+G治疗有合并症的CLL初治患者的相对疗效。   方法:使用了CLL14研究中位随访39.6个月(Al-Sawaf 2020)和52.4个月(Al-Sawaf 2021),和GLOW研究中位随访46个月的个体患者水平(IPD)数据, 按照国家卫生与保健研究所的指南进行了锚定匹配调整的间接治疗比较(MAIC)。首先根据CLL14标准将患者从GLOW 研究的个体患者水平数据中排除,对其余患者进行重新加权,使两项研究的平均基线特征相。然后使用贝叶斯间接治疗比较,将GLOW的重新加权相对疗效与CLL14报告的相对疗效进行比较。     结果:两项试验的比较分析结果表明,I + V比V + G改善了PFS,TTNT和OS,概率超过97%(如下表)。   结论:该分析表明I + V在PFS、TTNT和OS方面优于V+G。   S162:伊布替尼, 奥妥珠单抗联合维奈克拉治疗CLL的固定疗程II期试验的7年更新数据   作者: Kerry Rogers, Ying Huang, Seema Bhat, Tzyy-Jye Doong, Cara Grantier, Adam Kittai, Arletta Lozanski, Gerard Lozanski, Kami Maddocks, Charlene Mao, Mollie Moran, Christopher Oakes, Ellen Sass, Swetha Suresh, John Byrd, Jennifer Woyach   目的:分析评估奥妥珠单抗,伊布替尼和维奈克拉联合治疗后的PFS以及与uMRD状态相关的因素。   方法:纳入初治(TN)或复发/难治性(RR)(≥1种既往治疗)的CLL患者参加研究。采用Kaplan-Meier法分析PFS和总生存期(OS)。   结果:共有75例患者在3个队列中接受治疗,RR队列的中位PFS为81.8 (95%CI:57.3-NR)个月,TN1队列为88.5(95%CI:80.6-NR)个月。TN2队列未达到中位PFS,48个月PFS估计值为91.8% (95%CI:71.1-97.9)。所有队列均未达到中位总生存期(OS),RR,TN1和TN2的48个月OS估算值分别为100%, 95.7%和91.8%(如图)。   结论:超过一年的有限疗程治疗有持久的疗效。在uMRD状态的患者中未观察到更长的PFS,仅基线β2M在多变量分析中与PFS相关。   P699: GLOW 研究的6年TTNT外推曲线:伊布替尼联合维奈克拉一线治疗为老年/Unfit CLL患者提供了长时间无治疗期   作者:Santiago Ossorio Prendes, Vicente Gimeno, Jose Angel Hernandez Rivas, Francisco Javier Lopez Jimenez, Joris Diels, Claudio Schioppa, Ana Alfayate Lobo, Teresa Domínguez-Lubillo   目的:通过参数模型,对GLOW试验中开始I + V固定疗程治疗的患者模拟6年TTNT,预估I + V治疗结束5年后,无需后续抗癌治疗的患者比例。   方法:对TTNT Kaplan Meier(KM)数据应用生存分布函数进行外推。   结果:截至数据截止日期(2022年9月),有8例患者(7.55%)在FD I + V后开始后续治疗。基于不同的参数模型,第6年时后续治疗的患者预估的百分比范围为87.0%-88.5%。   结论:第6年时约87%接受该联合治疗的患者不需要二线治疗,对于初治老年和/unfit CLL患者,有希望实现长时间无治疗期。但是,还需要进行前瞻性长期研究以进一步验证该治疗策略在真实世界临床环境中的持久性和疗效。     PB2556: GLOW和CAPTIVATE固定疗程研究中纳入的西班牙患者的特征和结局:伊布替尼联合维奈克拉一线治疗慢性淋巴细胞白血病。   作者:Jose Angel Hernandez Rivas, Francisco Javier Lopez Jimenez, Santiago Ossorio Prendes, Pau Abrisqueta, Maria Fatima De La Cruz Vicente, Laura Magnano Mayer, José María Arguiñano Pérez, Marcos Gonzalez Diaz, Javier De La Serna, Anita Szoke, Lynne Neumayr, Joris Diels, Claudio Schioppa, Eva Rubio Azpeitia, Teresa Domínguez-Lubillo   目的:分析在GLOW或CAPTIVATE研究中接受I + V固定疗程治疗的西班牙初治CLL患者的基线特征,疗效和安全性结局。   方法:对入组GLOW和CAPTIVATE研究的 FD队列的西班牙CLL患者的汇总数据进行事后分析,评价这些患者的临床结局。   结果:本分析的研究规模为27例患者。中位随访时间为49.7个月,未达到中位PFS,OS和TTNT。4年PFS,OS和TTNT估计值分别为80.0%、96.0%和83.6%(如下图)。ORR为96.3%,63.0%的患者达到CR/CRi。安全性特征与伊布替尼和维奈克拉的既往结果一致,报告的不良事件大多可控。   结论:I + V在西班牙CLL初治患者队列中有效且耐受性良好,该结果与GLOW和CAPTIVATE临床试验的主要队列一致。  
泽布替尼成为全球唯一获批FL适应症的BTKi,引领FL治疗迈入无化疗新时代 2024-05-14
2024年5月13日,我国自主创新的新一代布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂(BTKi)泽布替尼获得中国国家药品监督管理局批准,联合奥妥珠单抗用于治疗既往接受过至少两线系统性治疗的复发或难治性(R/R)滤泡性淋巴瘤(FL)成人患者,这是泽布替尼在我国斩获的第四项B细胞恶性肿瘤适应症,也使其成为全球首个且目前唯一获批FL适应症的BTKi,将引领FL治疗迈入无化疗新时代。 FL面临高复发风险挑战,BTKi提供高效安全选择   FL是最常见的惰性非霍奇金淋巴瘤,我国FL的发病率占B细胞非霍奇金淋巴瘤的8%~23%,略低于欧美地区(22%~35%)1。FL患者病史长,尽管进展缓慢,但绝大多数最终会进展为R/R FL。此外,约20%患者接受一线治疗后出现早期疾病进展(即POD24),其中约半数长期生存不及5年2。   R/R FL患者的总体治疗原则为延长无进展生存期(PFS),尽可能降低治疗相关不良反应,改善生活质量1。但传统免疫化疗用于FL治疗仍存在较多不良反应,如血细胞减少、脱发、神经病变、皮疹、恶心等。与传统免疫化疗药物相比,针对B细胞的分子靶向药物疗效佳,且患者不良反应减少,耐受性较好,具有广阔的临床应用前景3。BTK是B细胞抗原受体(BCR)信号转导过程中的关键激酶,抑制其活性可产生明显的抗肿瘤效应,BTKi已被证实是FL的有效治疗药物。泽布替尼作为新一代BTKi,与第一代BTKi相比,可减少脱靶效应,对BTK靶点形成完全、持久、精准地抑制3,降低不良事件发生率和获得性耐药风险,其新适应症获批为FL患者带来了全新的治疗希望,开启了FL的无化疗时代。   国产BTKi迈上新台阶,推动中国FL无化疗新格局   全球随机、开放标签II期ROSEWOOD研究结果为临床应用泽布替尼提供了可靠的循证证据,证实了泽布替尼联合CD20单抗奥妥珠单抗的无化疗方案在R/R FL中的持久疗效和良好安全性。在217例入组患者中,中位随访20.2个月时,泽布替尼+奥妥珠单抗组由独立审查委员会评估的总缓解率(ORR;69% vs 46%,P=0.001)和完全缓解(CR)率(39% vs 19%,P=0.004)均显著高于奥妥珠单抗单药组。在预后较差的POD24亚组中,泽布替尼+奥妥珠单抗治疗也有良好ORR趋势(60% vs 47%;HR 0.13)。并且在泽布替尼+奥妥珠单抗组中观察到持续缓解,高达69%的患者缓解持续时间达到18个月。与此同时,泽布替尼+奥妥珠单抗治疗带来的持久深度缓解也转化为了长期生存获益,患者中位PFS达到28.0个月,较单药组显著延长(10.4个月;P<0.001;图1)4。   图1 ROSEWOOD研究两组获得持续缓解患者比例及PFS   基于该研究成果,我国自主研发的创新药泽布替尼不仅成为全球首个且目前唯一获批FL适应症的BTKi,同时,其与奥妥珠单抗的联合策略也在一定程度上突破了依赖于免疫化疗的传统治疗模式,将引领FL治疗迈入无化疗新时代。未来,泽布替尼有望惠及更多中国乃至全球患者。   指南鉴证,一致认可,实现泽布替尼治疗领域广覆盖   此前,泽布替尼已在我国先后获批用于套细胞淋巴瘤(MCL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)和华氏巨球蛋白血症(WM)的治疗。随着其在B细胞恶性肿瘤领域的持续深耕,泽布替尼的适应症范围不断得以拓展,治疗线数也逐步前移,展现出强大治疗潜力。此次FL新适应症的获批,进一步扩大了受益人群。基于在各项临床试验中展现出的良好疗效和安全性结果,泽布替尼获得国内外权威指南的一致推荐。   在2023版CSCO淋巴瘤诊疗指南5中,泽布替尼已被纳入CLL/SLL和R/R MCL优先推荐。最新2024版指南6进一步推荐其用于MCL的一线治疗,并将其列为初治CLL患者的唯一I级推荐BTKi。同时,在2024版NCCN指南7,8中,泽布替尼也获得了MCL、CLL/SLL全线治疗的优先推荐。此外,得益于ROSEWOOD研究结果,最新版指南6,7在R/R FL治疗方案中新增泽布替尼+奥妥珠单抗推荐,使泽布替尼成为目前FL诊疗指南中唯一获得推荐的BTKi,有力奠定了其在FL治疗中的重要地位(图2,3),将推动FL迈入无化疗新纪元。   图2 2024版CSCO指南R/R FL治疗推荐   图3 2024版NCCN指南FL治疗推荐   此外,在2023年发布的汇聚海峡两岸暨香港、澳门专家学者智慧的BTKi治疗B细胞恶性肿瘤中国专家共识9中,泽布替尼作为国产新一代BTKi获得了较高的认同度。共识推荐泽布替尼作为CLL/SLL患者(1类;同意:94%)、R/R MCL患者(2B类;同意:72%)和WM患者(1类;同意:100%)的优选方案,同时推荐泽布替尼+奥妥珠单抗作为R/R FL患者的治疗选择之一(2B类;同意:83%)。   权威指南及专家共识的一致认可将为我国BTKi临床应用实践提供积极指导。在其引领下,我国更多淋巴瘤患者有望获得高质量的长期生存。   总结   R/R FL患者的总体治疗原则为延长PFS,尽可能降低治疗相关不良反应,改善生活质量。泽布替尼作为新一代BTKi,较传统免疫化疗及第一代BTKi安全性和耐受性更高。基于ROSEWOOD研究结果,我国创新药泽布替尼成为全球首个且目前唯一获批FL适应症的BTKi,同时,泽布替尼+奥妥珠单抗方案也被国际权威指南及中国专家共识纳入治疗推荐,将引领FL治疗迈入无化疗新时代。

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