第24届全国临床肿瘤学大会暨2021年CSCO学术年会于2021年9月25-29日举行，本届大会的主题为“聚焦创新研究，引领原创未来”。大会继续秉承CSCO的根本宗旨，在特殊时期采取新的形式积极开展学术交流活动，促进国内临床肿瘤学领域的学术交流和科技合作，鼓励支持临床研究和创新，提倡多学科规范化综合治疗基础上的精准肿瘤学，积极推动学科大发展。
CLL患者预后相关的研究进展
徐卫教授首先就CLL预后相关的研究进展进行了介绍。今年EHA大会上公布了一项探索CLL突变基因对于临床预后影响的研究结果。这项纳入4764例患者的研究结果显示，36.8%(1720例)的CLL患者含有BIRC3、EGR2、NFKBIE、MYD88、NOTCH1、POT1、SF3B1、TP53、XPO1的基因突变，28.0%(1301例)的CLL患者仅具有上述9项基因中的1种基因突变。单因素分析显示，除MYD88基因突变外，其他8个基因突变与至首次治疗时间(TTFT)的缩短存在关联。
今年EHA大会上还公布了一项关于荷兰CLL患者的第二原发恶性肿瘤(SPM)发病情况的研究。该研究纳入23622例CLL患者，其中61%的患者为男性，中位年龄为69岁。中位随访4年时，4062例(17%)患者发生SPM。相比于一般人群，CLL患者SPM发生风险增高66%，同时18-60岁CLL患者SPM发生风险高于≥60岁CLL患者。
初治CLL的研究进展
徐卫教授随后对初治CLL的研究进展进行了介绍。III期RESONATE-2研究对比了BTK抑制剂伊布替尼和苯丁酸氮芥一线治疗CLL患者的疗效。该研究近期公布的长期随访结果显示，中位随访6.5年时，伊布替尼组患者的总生存(OS)率达到78%，中位无进展生存期(PFS)未达到，总缓解率(ORR)达到92%，完全缓解(CR)/伴血液学未完全恢复的完全缓解(CRi)率达到34%。伊布替尼在该研究中展现出了较好的长期疗效，是CLL患者较好的一线治疗选择。
II期CAPTIVATE研究则探索了固定疗程的伊布替尼联合Bcl-2抑制剂维奈克拉方案治疗CLL的疗效。今年ASCO大会上公布的研究结果显示，中位随访时间27.9个月时(范围：0.8-33.2)，接受固定疗程伊布替尼联合维奈克拉治疗的患者的ORR达到96%，CR率达到55%(95%CI：48%-63%)。88例获得CR的患者中，78例(89%)患者获得持久性CR(持续时间≥1年)。固定疗程方案的24个月PFS率为95%，24个月OS率为98%。77%的患者外周血(PB)微小残留病(MRD)为阴性状态，60%的患者骨髓(BM)MRD为阴性状态。此外，固定疗程方案带来的疗效获益不受到del(17p)、TP53突变等预后因素的影响。
III期GLOW研究同样探索了固定疗程的伊布替尼联合维奈克拉方案一线治疗CLL的疗效。该研究纳入老年(≥65岁)CLL患者随机分配接受12个周期的伊布替尼联合维奈克拉方案或奥妥珠单抗联合苯丁酸氮芥方案治疗。今年EHA大会上公布的研究结果显示，中位随访27.7个月时，伊布替尼联合维奈克拉组患者的PFS更长(中位PFS：未达到 vs 21.0个月)，CR/CRi率显著更高(38.7% vs 11.4%;P<0.0001)，治疗结束后3个月的PB MRD阴性率(54.7%vs 39.0%)和BM MRD阴性率(51.9% vs 17.1%)也更高。固定疗程的伊布替尼联合维奈克拉方案可为初治CLL患者带来较好的临床获益，其治疗前景值得关注。
复发难治CLL的治疗进展
徐卫教授随后对复发难治(R/R)CLL的研究进展进行了介绍。嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)免疫疗法是近年来血液肿瘤领域中备受关注的新型疗法，I/II期TRANSCEND CLL 004研究探索了CD19 CAR-T疗法Lisocabtagene Maraleucel(liso-cel)联合伊布替尼在R/R CLL患者中的疗效。研究结果显示，liso-cel联合伊布替尼治疗R/R CLL的ORR达到95%，CR/Cri率达到47%。CAR-T疗法在R/R CLL中的治疗前景值得期待。
高度选择性、非共价结合BTK抑制剂LOXO-305在R/R CLL中的治疗前景同样值得关注。I/II期BRUIN研究结果显示，中位随访6个月时，LOXO-305治疗R/R CLL患者的ORR达到63%。对于既往BTK抑制剂治疗失败的R/R CLL患者，LOXO-305的ORR仍达到62%。对于既往BTK抑制剂治疗失败的R/R CLL患者，LOXO-305有望提供新的治疗选择。
总结
徐卫教授最后总结道：III期RESONATE-2研究的长期随访结果证实了伊布替尼为初治CLL患者带来的长期获益。固定疗程方案在初治CLL中展现出较好的初步疗效，其运用前景值得关注。免疫疗法与靶向药物的联合方案在R/R CLL患者中展现了出色的疗效，期待未来相关研究的长期随访结果，为R/R CLL的治疗策略提供更多指导。
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原发免疫性血小板减少症(primary immune thrombocytopenia, ITP)是一种以血小板减少为特征的获得性自身免疫性疾病，是临床最常见的出血性疾病之一[1]。
近年来随着“以患者为中心”医疗模式的不断推进，鼓励患者参与治疗决策，兼顾患者意愿，在治疗不良反应最小化基础上提升血小板计数至安全水平，减少出血事件，关注患者健康相关生活质量(HRQoL)成了ITP治疗的基本原则[1]。
口服促血小板生成药物艾曲泊帕已被证实可长期维持安全稳定血小板计数，降低出血风险、提高健康相关生活质量，与ITP全球影响调研(I-WISh)中国亚组分析中医患双方认为的ITP最重要治疗目标高度契合，让ITP患者不再惧怕时时处处需要警惕、为出血就诊担惊受怕，支持ITP患者回归社会、正常工作、无束生活[2]。
艾曲泊帕疗效与医患双方认为的ITP最重要治疗目标高度契合
由102名医生和286例ITP患者参与的I-WISh中国亚组分析显示，医患双方均认为减少自发出血、维持安全稳定的血小板水平和改善生活质量是ITP最重要的三个治疗目标(图1)。
图1 I-WISh调研中医患双方认为ITP最重要的三个治疗目标
I-WISh中国亚组调研表明疲劳和对血小板计数不稳定的焦虑是困扰患者的主要因素(图2)，超过90.0%的患者认为ITP对他们的工作或学习、日常事务、运动能力等产生了负面影响，在经历治疗后，对血小板计数波动的焦虑是ITP患者报告最显著的症状，有74.8%的患者报告了对此较严重的担忧，充分体现了患者对稳定血小板计数和改善生活质量的需求[2]。
图2 ITP治疗后的常见症状
大部分患者认为血小板生成素受体激动剂(TPO-RA)能有效预防出血事件(88.1%)、 减轻症状(75.2%)和提高体能(72.0%)，83.9%的国内患者对TPO-RA治疗的总体疗效表示满意[2]。而医生的治疗选择略有不同，若以持续有效为目标，55.9%(57/102)的医生会选择糖皮质激素，仅15.7%(16/102)的医生会选择TPO-RA。
艾曲泊帕是目前中国成人ITP诊断与治疗指南中唯一推荐的口服TPO-RA类药物[1]。随机双盲安慰剂对照研究RAISE，开放标签研究EXTEND，以及诸多循证医学证据表明：艾曲泊帕能够长期稳定维持安全血小板水平，显著减少出血风险，提高健康相关生活质量，助力ITP患者安心工作、生活[2-4]。
艾曲泊帕显著降低出血风险
RAISE研究为期6个月的治疗中，艾曲泊帕组与安慰剂组相比，有临床意义出血(WHO 2-4级)的几率降低65%(p=0.0008)(图3)[3]。EXTEND研究中，艾曲泊帕治疗后总体出血率下降，出血症状(WHO 1-4级)从基线时的57%下降到1年时的16%，且在长达数年的用药中持续减少出血[4]。
图3 RAISE研究中有临床意义出血(WHO 2-4级)的患者比例
艾曲泊帕长期维持安全稳定血小板计数
ITP国际专家共识2019建议有症状ITP患者应维持血小板水平稳定在20-30x109/L以上[5]。在RAISE和EXTEND两项研究中，治疗2周直至治疗结束期间，艾曲泊帕组患者中位血小板计数始终维持在50x109/L以上[3-4]。EXTEND研究是目前TPO-RA用于ITP最大宗的长期疗效安全性数据，血小板计数长期维持在安全水平以上最长达8.76年[4]。
图4 血小板计数≥30x109/L或≥50x109/L且两倍于基线的ITP患者的持续反应周数
艾曲泊帕显著改善ITP患者健康相关生活质量
RAISE研究第26周时艾曲泊帕治疗组患者SF-36v2量表8个维度评分中生理机能、生理职能、活力、社会功能和情感职能5个维度评分、SF-36v2总分和FACT-Th6评分相较基线时显著改善(图5)，而安慰剂组患者并无此改善[3]。
图5 SF-36v2和FACT-Th6评分相对于基线时的平均变化
注：p值是每个治疗组从基线到第26周的评分变化。FACT-Th6，癌症治疗功能评估血小板减少6项短表;SF-36v2，简明健康测量量表第2版。
EXTEND研究中302名ITP患者HRQoL评估结果显示，艾曲泊帕治疗期间，ITP患者的疲劳(FACIT-F)评分和功能(FACT-Th6)评分在3个月内开始改善，并持续近5年(几乎所有时间点的p<0.05)。躯体健康(SF-36v2 PCS)总评分2.5年持续改善(图6)。综上，艾曲泊帕持续治疗可显著改善ITP患者的生活质量，包括缓解疲劳、改善躯体功能[6]。
图6 EXTEND研究中302名ITP患者的HRQoL
注：FACIT-Fatigue，癌症治疗功能评估疲劳量表评分;FACT-Th6，癌症治疗功能评估血小板减少6项短表;SF-36，简明健康测量量表;MEI-SF，动机及活力评分;PCS，躯体健康总评;MCS，精神健康总评
结语
ITP是一种慢性疾病，具有持续的出血风险，合理的治疗方法有助于改善患者的预后并提高患者生活质量[2]。I-WISh中国亚组调研表明，尽管经过治疗，我国ITP患者对长期稳定血小板计数和改善生活质量仍有较高未被满足的需求，大多数患者对TPO-RA治疗的总体疗效满意，因此我国医生可提高TPO-RA的使用率。
艾曲泊帕是目前中国成人ITP诊断与治疗指南中唯一推荐的口服TPO-RA类药物[1]。RAISE、EXTEND以及其他临床研究表明，艾曲泊帕可长期维持安全稳定血小板计数，降低出血风险，改善患者健康相关生活质量，与I-WISh调研中医患双方认为的ITP最重要治疗目标高度契合，全方位满足患者治疗需求，助力患者回归正常工作生活。
虽然ITP患者对TPO-RA治疗的总体疗效满意度最高，但我国医生倾向使用的治疗方式和患者反馈的最佳治疗方式有所不同。提示在未来的治疗中医患双方需要相互沟通，共同决策，有针对性地调整治疗措施，最大化患者获益。
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化疗所致血小板减少症(CIT)是淋巴瘤患者化疗后常见的不良反应，不仅会增加出血风险，还会导致化疗剂量降低，化疗时间延迟，甚至治疗中断，从而影响临床疗效和患者生存，并增加医疗费用[1]。目前，淋巴瘤CIT治疗方法有限，主要包括血小板输注、rhTPO(重组人血小板生成素)和rhIL-11(重组人白细胞介素11)治疗[1]。血小板输注会出现输注相关并发症且有传染病感染风险，rhIL-11治疗指数狭窄且有显著副作用，rhTPO仅适用于实体瘤患者，需要探索淋巴瘤CIT治疗新方案[1]。
艾曲泊帕是一种口服小分子血小板生成素受体激动剂(TPO-RA)，在成人慢性免疫性(特发性)血小板减少症(ITP)中展现出良好的疗效[2]。最近多项研究报道艾曲泊帕治疗CIT疗效良好[3-4]。艾曲泊帕和rhTPO治疗淋巴瘤患者CIT的疗效和耐受性尚待进一步研究。近日，广东药科大学附属第一医院潘学谊教授团队发表了一篇评估艾曲泊帕治疗淋巴瘤患者CIT的疗效与安全性的文章，医脉通诚邀潘教授对本篇文献进行深度解读和点评[5]。
方法 | 单中心回顾性研究，三个队列：艾曲泊帕、rhTPO或未接受治疗的淋巴瘤CIT患者
研究入组了2017年4月至2020年9月在广东药科大学附属第一医院接受化疗后出现了3-4级血小板减少症(血小板计数<30×109/L)且接受了艾曲泊帕、rhTPO或未接受药物治疗的淋巴瘤患者153例。3组患者基线特征相当。艾曲泊帕起始剂量为50mg/d，当血小板计数低于10×109/L时，剂量调整为75mg/d。rhTPO组患者每天皮下注射15,000U。当血小板≥100×109/L，或超过基线50×109/L时，停止治疗。允许血小板输注支持治疗。
结果 | 艾曲泊帕——有效安全升板，降低出血风险，减少血小板输注
艾曲泊帕——显著提升血小板计数
在基线(第0天)血小板水平相当的情况下，艾曲泊帕和rhTPO在第5天显著升高了血小板计数，并在第7天和第10天保持着这一显著差异。然而，艾曲泊帕组和rhTPO组之间的差异无统计学意义(P=1.000、0.187、0.598;表1和图1)。
表1 三组的血小板计数及比较
注：数据为平均值±SD。
a P值比较了三组之间的血小板计数。
b 定义为治疗开始后(或对照组患者入组后)观察到的最低血小板计数。
c 第0天和第3天之间血小板计数比较的P值。
d 第0天和第5天之间血小板计数比较的P值。
e 第0天和第7天之间血小板计数比较的P值。
f 第0天和第10天之间血小板计数比较的P值。
图1 三组治疗期间的平均血小板计数
血小板计数<50×109/L的持续时间，艾曲泊帕组为6.25±2.61天，rhTPO组持续5.48±2.62天，两组相当(P=0.599)，均显著短于对照组[(8.33±3.98)天，P=0.036，0.000)。艾曲泊帕组在6.33±2.31天时血小板计数恢复至50×109/L以上，rhTPO组需要5.44±2.57天恢复，两组血小板计数恢复至50×109/L以上所需的天数具有可比性(P=0.508)，亦显著短于对照组[(8.32±2.53)天，P=0.001，0.000]。三组血小板计数恢复到≥75×109/L所需天数的趋势相似，艾曲泊帕组需要7.43±2.54天，rhTPO组需要6.56±3.78天，显著低于对照组[(9.61±2.55)天，P=0.004，0.000]。
艾曲泊帕——降低2-3级及总体出血率
治疗期间2-3级出血发生率，艾曲泊帕组为5.9%，rhTPO组为4.0%，对照组为11.5%(图1)。研究期间未发生4级出血。对照组的总体出血率(1-4级)显著高于艾曲泊帕组(P=0.031)和rhTPO组(P=0.017)，艾曲泊帕组和rhTPO组治疗之间无统计学差异(P=0.776)。
图1 三组出血患者比例(参照WHO分级)
艾曲泊帕——降低血小板输注患者比例
艾曲泊帕组、rhTPO组和对照组分别有54.9%、50.0%和75.0%的患者接受了至少1 个单位的血小板输注，对照组血小板输注率明显更高(P<0.05)。而艾曲泊帕组和rhTPO组之间血小板输注率的差异无统计学意义(P=0.622)。
艾曲泊帕——耐受性良好
治疗相关不良事件(AE)发生率，艾曲泊帕组为13.7%，rhTPO组为12.0%，这些AE都是轻微和短暂的，没有报告严重的AE。总体而言，艾曲泊帕和rhTPO耐受性良好。
结论 | 艾曲泊帕可作为淋巴瘤CIT治疗新方法
国内这项大样本观察性研究结果表明，艾曲泊帕组相比对照组显著增加血小板计数、缩短血小板恢复时间、减少出血风险与血小板输注率，且其在真实临床实践中耐受性良好，说明艾曲泊帕可作为淋巴瘤患者CIT治疗新方法。
专家点评
CIT会带来诸多不良结果，包括：①增加出血风险。出血风险的增加随血小板计数的降低而加倍，当血小板计数<20×109/L时出血风险为10.1-17.7%，当<10×109/L时风险达18.4-40.1% [6]。②导致化疗剂量降低和治疗延迟。调查显示25.6%的化疗周期由于CIT而推迟化疗时间或者减少了化疗剂量[1,7]。③影响临床疗效和患者生存，特别是未能对血小板输注产生足够反应的患者[7]。④增加治疗费用。一项回顾性研究显示，发生CIT的治疗周期的医疗费用比无CIT的治疗周期增加1037美元/周期[8]。
多项随机研究评估了艾曲泊帕治疗CIT的疗效和安全性。实体瘤数据显示，艾曲泊帕治疗相比安慰剂缩短了接受基于吉西他滨化疗患者的血小板计数恢复时间，减少了血小板减少症引起的剂量减少或者治疗延迟，并且耐受性良好[3,9]。血液肿瘤数据显示，晚期骨髓增生异常综合征或急性髓系白血病患者可耐受每天300mg的艾曲泊帕[10]。本研究中，艾曲泊帕在增加血小板计数，减少血小板恢复时间，减少出血风险与血小板输注率方面的疗效与已获批用于重度CIT治疗的rhTPO相当，显著优于对照组，并且艾曲泊帕治疗期间的不良反应轻微且短暂，说明艾曲泊帕可作为淋巴瘤患者CIT治疗的安全有效选择。
目前国内外有多项关于艾曲泊帕治疗CIT的II/III期研究(NCT02093325、NCT01147809)正在进行中，包括中国血液病研究所开展的NCT04600960研究[11]。期待这些前瞻性研究的最终结果，也期待艾曲泊帕给淋巴瘤CIT患者带来更多获益。
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成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国指南（2020版）更新要点
侯明教授首先对本次指南更新的背景进行了介绍。美国血液学会于2019年发布了原发免疫性血小板减少症(ITP)诊治指南，同年国际ITP工作组也更新了ITP诊断治疗的共识报告，其中均包含大量来自中国的临床试验结果和循证医学证据
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李会然 女 就诊年龄51岁 治愈髓系白血病 m2案例
河北省石家庄无极县里成道村，经患者叙述，从2013年3月份开始，反复感冒，嗓子疼，一直按感冒治疗，后面发现小腿和脚面有很多出血点，在无极县医院查血常规，发现血小板只有12个，后于2013年6月在石家庄二院确诊髓系白血病M2，在二院化疗一次后，于2013年7月29日来我院，来后马上配合中药治疗，按疗程做4次化疗后，逐步拉长化疗间隔时间，第五次化疗间隔3个月，依次6个月，9个月，12个月，停疗。后一直中药治疗，化疗期间中药一直没间断，从2015年3月中药进入巩固期。以后每年定期复查骨穿，都是一切正常。2018年年底中药彻底停用。2019年11月又复查骨穿，还是一切正常，后面我会把李会然病例整理出来。李会然49岁确诊，现在56岁，身体特别棒，洗衣服，做饭，接送孙子上学一点问题没有。李会然离我们医院只有1公里，来我们医院治疗的患者，可以亲自去家里了解一下情况。李会然和我们院长还有一层关系，在这我就不说了，大家有机会亲自去了解吧。
李会然电话13472136722
18712922044
第一次住院病例
第三次住院复查结果，病例太多，不一一展开，请看2019年5月，11月复查结果。
2019年5月份复查结果
2019年11月复查结果和照片
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靶向BCR-ABL1的ATP竞争性酪氨酸激酶抑制剂(TKI)是治疗费城染色体(Ph)+ 慢性髓系白血病(CML)的主要药物。虽然TKI已经极大改善了CML患者的总体生存，但仍有很多患者会出现治疗失败，且治疗线数越多，预后越差。目前一线和二线CML治疗方案有明确的指南推荐，但是，无论NCCN指南、ELN指南还是中国指南，对三线及以上CML治疗尚无明确的标准方案和指导原则。三线TKI的选择取决于患者的合并症、既往不良事件(AE)、突变特征、药物相互作用和依从性，但治疗选择却相对有限。因此，对两种以上TKI耐药/不耐受的CML患者仍存在很大的未满足需求。
本文为大家盘点了后线CML的现有和在研药物，展望未来可能的治疗方向。
三线CML治疗现状
耐药：一线伊马替尼治疗5年时因耐药转换二线药物的比例为15%-20%[1]，二线治疗的耐药率更高，60%-70%患者在治疗两年时不能达到主要分子学缓解(MMR)和完全细胞遗传学缓解(CCyR)[2]。许多CML患者有较高的疾病进展风险，且序贯使用的TKI越多，结局越差。
不耐受：由于脱靶效应，当前TKI存在长期毒性，接受≥2种TKI治疗的患者存在较高的不耐受风险。
突变：序贯使用TKI可导致耐药突变的出现，其中T315I突变会导致对除普纳替尼外的所有现有TKI耐药。在二线治疗中，T315I突变的总体发生率为2-14%，占二线BCR-ABL1所有突变的9-53%[3]。
治疗选择：在对二线治疗不耐受和耐药的病例中，缺乏良好获益的治疗选择。目前国际上常用的三线疗法包括普纳替尼(第三代TKI，未在中国上市)和高三尖杉酯碱(蛋白质翻译抑制剂，诱导荷瘤细胞BCR-ABL1凋亡)。根据ELN 2020建议，对于无显著心血管风险因素且对2代TKI耐药且无特定突变的患者，普纳替尼优于替代2代TKI。异基因造血干细胞移植(allo-SCT)是对几乎全部TKI耐药/不耐受患者的一种选择。如果在诊断的第一年内进行，allo-SCT后的5年生存率为70%，一年以上则为60%。
指南：由于缺乏充分数据，指南中对于三线及以上治疗的推荐也并不明确。虽然各指南都建议了二线患者应转换三线治疗的时机(例如二线6个月或12个月 BCR-ABL1IS>10%)，但这类建议的临床获益并没有被确证。指南没有明确规定三线及以上治疗的里程碑，但一般认为BCR-ABL1IS>1%或未达CCyR代表了治疗反应不佳，疾病进展风险较大。
2代TKI用于三线治疗：相关的研究主要为病例数较少的报告，显示长期结局较差。
3代TKI用于三线治疗：国际上已有泊舒替尼和普纳替尼获批用于三线治疗，其核心研究的疗效和安全性见表1。
表1. 泊舒替尼和普纳替尼的核心研究数据
三线CML在研药物
目前正在开发新的BCR-ABL1靶向疗法，重点关注三线和/或具有T315I突变的患者，因为这些患者的治疗选择有限、效果有限。目前在研的三线CML药物概况见表2。
表2. 在研三线BCR-ABL1靶向药物
HQP1351(olverembatinib)[6]
HQP1351是一种具有T315I活性的3代TKI。
在I期试验中，分别有94.5%、81%和60.5%的患者达到完全血液学缓解(CHR)、主要细胞遗传学缓解(MCyR)和CCyR，37.2%获得MMR。值得注意的是，携带T315I突变的患者达到CHR、MCyR、CCyR和MMR的人数多于无突变的患者。
两项II期试验：在CC201中，分别有96.8%、75.6%、65.9%和48.8%的患者达到CHR、MCyR、CCyR和MMR。在CC202中，分别有60.9%、52.2%、26.1%的患者达到CHR、MCyR和MMR。在两项研究中，血小板减少是最常见的血液学治疗期间不良事件(TEAE)，而最常见的非血液学TEAE是皮肤色素沉着。
PF-114[7]
PF-114是另一种3代TKI，在结构上与普纳替尼相似，但进行了改良以避免抑制VEGF-R，努力将心血管毒性降至最低。
在一项包含51名患者的I/II期剂量探索研究中，最佳安全性和疗效剂量队列(300 mg QD)有11名患者。6/11名患者达到MCyR，4/11名患者达到MMR。研究中12名患者有T315I突变，其中3/12和4/12达到CHR和MCyR。11例接受≥400 mg QD的患者报告了3级皮肤毒性。
Vodobatinib(K0706)[8]
Vodobatinib也是一种BCR-ABL1 TKI，但对T315I没有活性。
I期数据显示35名患者中，7名患者达到CCyR，4名患者保持CCyR。5名患者达到MMR，2名患者达到MR4.5。在方案修订后，研究排除了携带T315I突变的患者，该方案修订是由两名携带T315I突变的患者在研究的第一个周期中出现疾病进展所致。
Asciminib(ABL001)[9,10]
Asciminib是一种新机制的BCR-ABL1抑制剂，机制名为特异性靶向ABL豆蔻酰口袋(Specifically Targeting the ABL Myristoyl Pocket, STAMP)。Asciminib以非ATP竞争性方式与ABL激酶的豆蔻酰口袋结合，因此与TKI具有不同的耐药特征，在对T315I突变有活性的同时，因豆蔻酰口袋的保守性使得脱靶效应得到了有效限制。因为与ATP竞争型TKI作用位点的互补性，Asciminib还可能与TKI协同作用，克服突变，降低TKI相关毒性。
I期试验中，在对≥2种TKI耐药或不耐受的患者中评价了asciminib单药治疗或与伊马替尼、尼洛替尼或达沙替尼联合治疗。探索出无T315I突变的患者推荐剂量为40 mg BID，T315I突变的患者推荐剂量为200 mg BID。
在无T315I突变的患者中，分别有92%、60%、54%的患者达到CHR、MCyR和CCyR。6个月和12个月时分别有24%和36%的患者达到MMR。
在T315I突变患者中，分别有88%、55%和41%的患者达到CHR、MCyR和CCyR。在6个月和12个月时，分别有21%和26%的患者达到MMR。
5种最常见的所有级别TEAE为疲乏(29.3%)、头痛(28.0%)、脂肪酶水平升高(26.7%)、关节痛(24.0%)和恶心(24.0%)。
正在进行的III期试验(ASCEMBL)中，将233例既往接受≥2种TKI治疗的CML-CP成人患者按2:1的比例随机分配，接受Asciminib 40mg BID(n=157)或Bosutinib 500mg QD(n=76)治疗。
第24周，Asciminib组和Bosutinib组的MMR率分别为25.5%和13.2%，达到了主要研究终点。第24周时的其他指标(ASC vs. BOS)：MR4：10.8% vs. 5.3%，MR4.5：8.9% vs. 1.3%，CCyR：40.8% vs. 24.2%。
Asciminib组和Bosutinib组中≥3级AE的发生率分别为50.6%和60.5%。最常见的≥3级AE为血小板减少(17.3% vs. 6.6%)、中性粒细胞减少(14.7% vs. 11.8%)、腹泻(0% vs. 10.5%)和丙氨酸转氨酶水平升高(0.6% vs. 14.5%)。Asciminib组因不良事件而终止治疗的比例(5.8%)低于Bosutinib组(21.1%)。
其他非BCR-ABL靶向疗法[11]
几项正在进行的试验正在研究TKI联合各种其他药物的疗效，这些研究都旨在直接降低患者肿瘤负荷，对于后线CML患者具有一定意义，但有待更充分的数据验证。
这些联用药物包括：干扰素-α、PD-1/PD-L1抑制剂、噻唑烷二酮类、二肽基肽酶IV抑制剂、JAK/STAT抑制剂、Wnt/β-catenin抑制剂、脂质体反义寡脱氧核苷酸、TGF-β抑制剂、RAS抑制剂、雷帕霉素抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、去甲基化药物、极光激酶通路抑制剂和BCL-2抑制剂。
总结
三线及以上CML治疗存在耐药/不耐受率高、缺乏有效治疗选择(尤其是在中国)、缺乏明确指南指导等问题，正在开发的三线疗法主要集中在新的BCR-ABL1 TKI，并致力于解决现有3代TKI的一些主要问题(例如高心血管毒性);此外，也有新一类治疗机制的代表asciminib通过STAMP抑制机制发挥作用，在III期研究中总体疗效和安全性优于泊舒替尼，为CML治疗带来更多可能，可能有助于解决CML后期治疗中的关键未满足需求。
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CLL的诊断及鉴别诊断 | 第四届中国慢性淋巴细胞白血病大会
CLL是一种淋巴增殖性疾病，来源于成熟的单克隆B淋巴细胞。其主要发生在中老年人群中，以淋巴细胞在外周血、骨髓、脾脏和淋巴结聚集为特征。小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)与CLL是同一种疾病，是CLL的非白血病表现，统称为CLL/SLL。
CLL诊断
徐卫教授表示，目前随着大众健康意识的提高，CLL多为体检时发现，其诊断的三项标准如下：
1.外周血单克隆B淋巴细胞计数≥5×109/L。(在2016版世界卫生组织[WHO]肿瘤分类中，当外周血单克隆B淋巴细胞计数<5×109/L时，如无髓外病变，即使出现血细胞少或疾病相关症状，也不能诊断为CLL。但2018年更新的国际CLL工作组标准仍将此种情况诊断为CLL。)
2.国际慢性淋巴细胞白血病工作组(iwCLL)的“慢性淋巴细胞白血病诊断、治疗指征、疗效评估及支持治疗指南(2018版)”指出：无论外周血B淋巴细胞多少或淋巴结是否受累，典型骨髓浸润所致的血细胞减少诊断为CLL。徐卫教授表示此种情况少见，但应引起大家重视。
3.外周血涂片中特征性表现为小的、形态成熟的淋巴细胞显著增多，其细胞质少、核致密、核仁不明显、染色质部分聚集，并易见涂抹细胞。外周血淋巴细胞中不典型淋巴细胞及幼稚淋巴细胞≤55%。
典型流式细胞学免疫表型：CD19+、CD5+、CD23+、CD200+、CD10-、FMC7-、CD43+/-;表面免疫球蛋白(slg)、CD20及CD79b弱表达(dim)。根据流式细胞术检测的免疫表型积分(如下表)，典型CLL积分在4～5分，0～2分可排除CLL，而3分者需要排除其他类型B细胞慢性淋巴增殖性疾病(B-CLPD)。
此外，骨髓免疫组化LEF1也可帮助诊断CLL，LEF1仅在CLL中表达阳性，在其他B细胞淋巴瘤中均表达阴性。
随后，徐卫教授介绍了CLL/SLL的前驱病变——单克隆B淋巴细胞增多症(MBL)，MBL的诊断标准如下：
B细胞克隆性异常;
单克隆B淋巴细胞<5×109/L;
无肝、脾、淋巴结肿大(淋巴结长径<1.5cm);
无贫血及血小板减少;
无慢性淋巴增殖性疾病(CLPD)的其他临床症状。
MBL有多种免疫表型，如CLL表型、不典型CLL表型和非CLL表型。徐卫教授强调，当患者出现不典型CLL表型或非CLL表型，需要进行全面检查(如影像学、骨髓活检等)，以排除白血病期的非霍奇金淋巴瘤。如果是CLL表型，CLL细胞计数检查为高计数(CLL细胞≥0.5×109/L)MBL的患者需要进行定期随访。
CLL、MBL、SLL具有相同的免疫表型，下图详细区分了这三个概念：
CLL鉴别诊断
接下来，徐卫教授分别详细介绍了CLL与其他B-CLPD的鉴别诊断。
1.CLL与MCL
80%的套细胞淋巴瘤(MCL)患者诊断时即处于晚期(Ⅲ/Ⅳ期)，90%的MCL患者常伴随结外播散病灶，80%的MZL患者外周血存在MCL细胞(流式细胞学检测比例更高，可达92%)。
套细胞淋巴瘤(MCL)的免疫表型特点为CD5+、Cyclin D1+，同时表达CD19、CD20、CD22和CD79β等。MCL的CD20、slg和CD79β表达比CLL强。大多数MCL患者CD23阴性(25%弱阳性)，CD11c阴性。
CD23在鉴别CLL和MCL中具有重要价值：CD23阳性率>92.5%为CLL，<30%为MCL，30%-92.5%则较难判断(如下图)。可通过CD148和CD200进行进一步鉴别：CD148在CLL中弱表达，在MCL中强表达;CD200在CLL中强表达，在MCL中则为阴性(如下图)。
此外，染色体t(11;14)(q13;q32)异常导致CCND1基因与免疫球蛋白重链(IGH)基因易位被认为是MCL的遗传学基础，见于95%以上的MCL患者，可有助于MCL诊断。
2.CLL与FL
徐卫教授表示，滤泡性淋巴瘤(FL)与CLL的鉴别较为容易，FL的免疫表型特点：表达全B细胞标记CD19、CD20、CD22、CD79α、FMC7和生发中心抗原CD10、BCL2、BCL6、CD20荧光强度属于正常淋巴细胞，部分患者CD23阳性，CD5阴性。且80%的FL患者具有t(14;18)(q32;q21)。
3.CLL与SMZL
脾边缘区淋巴瘤(SMZL)常伴巨脾，脾白髓的生发中心、脾门淋巴结受侵犯，骨髓、外周血常受累(细胞膜边缘常伴有绒毛状突起)，浅表淋巴结和结外组织罕见受累，30%-40%的SMZL患者可检测到血清单克隆免疫球蛋白。徐卫教授强调，SMZL侵犯骨髓方式常为窦内侵犯，而很少为小梁旁侵犯。
SMZL无特异性抗原表达，因此需要进行排除性诊断，其最低诊断标准如下：
脾组织学+CLL免疫表型积分≤2分;
如不能获得脾组织学检测结果时，典型血液和骨髓形态学+免疫表型+骨髓窦内CD20阳性细胞浸润。
徐卫教授表示，脾肿大患者，如不能获得脾组织学检测结果时，典型的血液和骨髓表现足以诊断。
4.CLL与LPL/WM
淋巴浆细胞淋巴瘤(LPL)是由小B细胞、浆细胞样淋巴细胞和浆细胞组成的恶性肿瘤。华氏巨球蛋白血症(WM)的骨髓中有浆细胞样淋巴细胞浸润，血清中存在单克隆IgM。MYD88 L265P突变是WM最常见的基因突变，但应注意的是，其他淋巴瘤也会具有MYD88 L265P突变。
5.CLL与HCL
毛细胞白血病(HCL)以脾肿大、全血细胞少为主要表现，单核细胞减少为特征性表现。骨髓活检呈“煎鸡蛋样”改变。细胞化学染色抗酒石酸酸性磷酸酶颗粒染色强阳性。免疫表型检测CD11c、CD20等为强阳性。Annexin A1是鉴别HCL的标记之一，在HCL中表达阳性，其他B细胞淋巴瘤中表达阴性。
6.CLL与B-PLL
当排除CLL伴Richter转化、CLL伴幼淋细胞增多、MCL母细胞变异型、MZL伴幼淋细胞增多、毛细胞白血病变异型(HCL-v)，且外周血幼淋细胞占淋巴细胞比例≥55%，则可诊断为B幼淋巴细胞白血病(B-PLL)。B-PLL患者中常见复杂核型，且50%的患者p53基因异常。
总结
最后，徐卫教授对B-CLPD的鉴别诊断进行总结(如下图)。她强调，临床中有一类B-CLPD根据临床特点、细胞形态、免疫表型、细胞/分子遗传等检测仍不符合上述任何一亚类，可诊断为B-CLPD-U。这类患者应尽可能多的获得足够组织学标本进行充分诊断，如淋巴结活检、脾切除活检等。
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MZL概述：流行病学及相关危险因素
边缘区淋巴瘤(MZL)是一组起源于淋巴滤泡的边缘区B细胞淋巴瘤，可发生于脾、淋巴结和黏膜淋巴组织，约占所有非霍奇金淋巴瘤(NHL)的10%。MZL的发病率较低，在西方国家发病率约为5%-15%，在中国的发病率为7.8%。MZL存在较强的异质性，WHO将MZL分为三种类型：结外粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤(EMZL)、脾边缘区B细胞淋巴瘤(SMZL)、淋巴结边缘区淋巴瘤(NMZL)，其中MALT淋巴瘤最为常见，约占70%。MZL呈惰性，预后相对较好。EMZL的中位总生存期(OS)>12年，SMZL和NMZL的中位OS>8年。
目前普遍认为MALT淋巴瘤的发生可能与慢性抗原刺激有关，如感染或自身免疫性疾病。幽门螺杆菌、空肠弯曲菌分别与胃、肠MALT淋巴瘤有比较确切的关系。眼附属器MALT淋巴瘤与鹦鹉热衣原体感染相关，皮肤MALT淋巴瘤与疏螺旋体感染存在相关性，HCV感染可致多部位MALT淋巴瘤发生，如脾、唾液腺或泪腺。目前尚未确定肺MALT淋巴瘤的致病原，吸烟与发病关系存在争议。约15%的原发肺MALT淋巴瘤患者合并有自身免疫病，包括多发性硬化、系统性红斑狼疮(SLE)、桥本甲状腺炎、干燥综合征，均为肺MALT淋巴瘤发生的危险因素。
MZL的诊治规范
MZL的病理特征包括肿瘤中包含大量异质性细胞浸润，有中心样细胞、单核细胞、B细胞、小淋巴细胞和浆细胞等，也可能有大细胞和/或幼稚细胞存在。患者生存时间大多数较长，但也有少数病例可呈侵袭性疾病进程。MZL肿瘤细胞表达B细胞相关抗原，如CD19、CD20、CD22、CD79b，MZL患者通常CD10-、CD5-、CD43±、CD3-、CD23-、CD11c±，少数结外患者可见CD5+。MZL亚型的生物机制各不相同，主要通路为NF-κB和NOTCH通路。
对于MZL的病理诊断，双跃荣教授强调了克隆性IG基因重排检测的重要性。部分MALT淋巴瘤可出现t(11;18)，预示疾病晚期和抗HP治疗疗效欠佳，需要采用其他治疗方式。对于SMZL，可检测-7q+，3q等染色体异常或NOTCH2、KLF2等基因突变。SMZL可通过检测MYD88突变和淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症(LPL/WM)鉴别，以及检测BRAF突变与毛细胞白血病进行鉴别。
非胃MALT或NMZL适用Lugano分期，而胃肠MZL则采用AnnArbor分期系统的Lugano改良版或胃肠淋巴瘤的TNM分期(巴黎分期)。SMZL通常为脾单发，通过脾切除进行诊断和分期。
MALT淋巴瘤、SMZL、NMZL拥有各自独立的预后评估系统，相关基因异常可提示预后。MALT淋巴瘤采用IELSG预后模型(MALT-IPI)，通过年龄、分期、乳酸脱氢酶(LDH)等危险因素对MALT淋巴瘤患者进行分层。一项基于人群的研究显示：EMZL原发部位和诊断时期对患者的死亡率存在影响。原发部位为泌尿生殖(GU)系统的EMZL患者预后最差，而位于皮肤和结缔组织的患者预后最好。C-myc过表达同样可以预测MALT淋巴瘤的预后不良。一项对62例MALT淋巴瘤患者进行的多因素分析显示，C-myc≥20%具有显著统计学差异。
滤泡性淋巴瘤(FL)的预后指标24月内疾病进展(POD24)在MALT淋巴瘤中同样提示预后不良。IELSG19临床研究显示：接受一线系统性治疗的EMZL患者，出现POD24患者生存率较差，有可能作为未来前瞻性临床研究的终点指标。MALT淋巴瘤出现组织学转化同样提示预后不良。微小残留病(MRD)评估是SMZL的独立预后因素。相关研究显示：骨髓中uMRD(定义为MRD<0.01%)是SMZL患者，尤其是治疗结束后达到部分缓解(PR)的患者的独立预后因素。
双跃荣教授随后对MZL的治疗方式进行了介绍。对于早期病灶局限的MZL患者，治疗以局部治疗为主，包括手术和局部放疗等。对于一线治疗无效局限期患者或晚期全身广泛受累的MZL患者，由于其惰性病程，治疗参考FL，有治疗指征的患者采用系统性免疫化疗。对于复发难治MZL患者可选择来那度胺、BTK抑制剂、PI3K抑制剂、嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)等新药治疗。
抗HP治疗是早期胃MALT淋巴瘤的首选治疗方式，相关研究显示：单纯HP治疗可带来长期缓解，完全缓解(CR)率达到80%，71%的患者可获得持续5年的CR，5年总生存(OS)率达到90%。但对于t(11;18)阳性患者，抗HP治疗CR率仅为15%，t(11;18)阳性与治疗无反应及复发显著相关，对于这部分患者需要选择其他治疗方式。局部胃MALT淋巴瘤放射治疗的10年长期随访结果显示：所有患者接受放射治疗后内镜活检均获得CR，5年和10年OS率分别为92%和87%，5年和10年无复发生存(RFS)率分别为88%和77%。目前NCCN指南也推荐放射治疗作为HP阴性和抗生素治疗无效MZL患者的治疗选择。
目前各指南中MALT淋巴瘤的一线治疗方案大多为利妥昔单抗为基础联合放化疗，根据疾病分期和分型选择合适的一线治疗方案。
Stil NHL 7-2008研究探索了BR方案(苯达莫司汀+利妥昔单抗)治疗MZL后利妥昔单抗维持治疗的必要性。研究结果显示：BR治疗后2年利妥昔单抗维持治疗延长了患者的PFS(HR：0.33)，但OS无差异。BR方案治疗后利妥昔单抗的维持治疗对于MZL患者是一种可行的治疗方法。
MZL的最新治疗进展
MZL存在众多潜在的治疗靶点，无论是针对MZL一线治疗的R2方案(来那度胺+利妥昔单抗)还是针对复发难治MZL的PI3K/AKT/mTOR抑制剂、BTK抑制剂、CAR-T疗法都值得进行探索。
2020年ASH大会上报道的一项多中心队列研究探索了伊布替尼治疗复发难治MZL的预测因素和结果，研究结果显示：伊布替尼治疗线数不同，PFS或OS无显著差异(2 vs 3 vs 4线及以后);伊布替尼治疗达到CR/PR以及没有复杂细胞遗传学是更好的PFS和OS预测指标。PCYC-1121研究纳入了63例复发难治MZL患者接受伊布替尼治疗。中位随访33.1个月时，伊布替尼治疗复发难治MZL的客观缓解率(ORR)达到58%，缓解持续时间(DOR)为27.6个月，中位PFS为15.7个月，中位OS未达到;在随后14个月中未出现新的不良事件(AE)。该研究同时显示：2项基因突变(A20和MYD88L265P)与预后较好(SPD、PFS)相关;2项基因突变(KMT2D和CARD11)与预后较差(DOR)相关。
2020年ASH大会上同样公布了PI3K抑制剂Parascalisib治疗复发难治MZL的疗效和安全性(CITADEL研究)。研究结果显示：Parascalisib治疗复发难治MZL的ORR达到57%，中位DOR和PFS分别为12个月和19.4个月。
ZUMA-5研究探索了靶向CD19的CAR-T产品axicabtagene ciloleucel(axi-cel)治疗NHL的疗效，研究共纳入22例MZL患者。ZUMA-5研究结果显示：axi-cel治疗MZL的ORR达到85%，CR率为60%，中位DOR为10.6个月;MZL组患者的中位PFS为11.8个月，12个月PFS率为45.1%，中位OS未达到，12个月OS率为92.9%。
总结
双跃荣教授最后总结道：MZL是来源于B细胞的惰性淋巴瘤，其病因与多种微生物慢性感染及自身免疫性疾病有密切关系。抗生素治疗是HP阳性胃MALT淋巴瘤的一线治疗首选，对于早期病灶局限的MZL患者，以局部治疗为主，放疗或药物治疗之间的选择应“个体化定制”。对于一线治疗无效或晚期全身广泛受累的MZL患者，有治疗指征的患者采用系统性免疫化疗，在一线治疗中应探索高效低毒的无化疗方案。BTK抑制剂、PI3K抑制剂、双特异性抗体和CAR-T细胞等新型免疫、靶向药物在治疗复发难治MZL取得明显疗效，但要实现真正意义上的精准治疗。
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