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多发性骨髓瘤的新兴治疗方法之ADC

早在1913年，诺贝尔奖获得者、德国免疫学家欧里希(Paul Ehrlich)率先提出了“Magic Bullets”的设想：如果将毒性药物(也就是子弹头)安装在特异性靶向肿瘤细胞的载体上，便可能实现在不伤害正常细胞的前提下精确杀死癌细胞。然而，这一设想远远超出了当时的技术能力。直到1975年，来自英国和德国的两位生物学家Cesar Milstein和Georges Kohler首次制备得到单克隆抗体，才使得这一设想距离成为现实迈出了一大步。此后，随着单抗技术的进步，经过科学家们的不懈努力，全球第一个抗体偶联药物(antibody-drug conjugate，ADC)终于在2000年应运而生。 ADC由抗体、细胞毒药物、连接子三部分组成。理想状态下，当ADC进入体内循环系统后，抗体识别肿瘤细胞表面的抗原表位并与之结合，肿瘤细胞将ADC吞噬，之后在细胞内被溶酶体降解，细胞毒药物释放从而杀死肿瘤细胞。如果将抗体偶联药物比作核导弹，那么抗体就相当于导弹，而细胞毒药物就是核弹头。 1.ADC药物采用特定的连接子将抗体和小分子细胞毒药物“炸弹”连接起来 2.抗体分子靶向结合抗原靶点 3.通过受体调节的内吞作用，ADC药物被肿瘤细胞内化 4.溶酶体作用下，ADC被分解，“释放炸弹”发挥细胞毒性，导致肿瘤细胞死亡 ADC药物看起来很简单，单克隆抗体与强细胞毒性的化疗药物通过连接子结合而成。理想状态下，ADC药物进入体内后，抗体部分与表达肿瘤抗原的靶细胞特异性结合，ADC药物被肿瘤细胞内吞后，进入溶酶体进行降解，小分子细胞毒药物在胞内以高效活性形式被足量释放，从而完成对肿瘤细胞的杀伤。理想是丰满的，但现实却是骨感的。一个成功的ADC药物需要完成诸多步骤的筛选。理想的ADC药物设计需要考虑① 抗体的选择：靶点清晰、肿瘤细胞高表达，正常组织低表达;支持药物加载、稳定、能向细胞内化;良好的PK特性;非特异性结合少;② 连接位点：一般有赖氨酸或半胱氨酸残基，可改构进行定向偶联;③ 连接子：在循环中稳定，在细胞内能被释放(如在溶酶体内酶切释放，或抗体降解后释放);④ 细胞毒药物：高度的药效学作用，无免疫原性，通过修饰能与连接子结合，机制清晰。与肿瘤免疫疗法相比，ADC药物不算是新生事物，但是首个ADC药物gemtuzumab ozogamicin上市之后，由于毒性问题和获益不够突出在2007年撤市，这让ADC赛道在之后的10年陷入了沉寂期，trastuzumab emtansine、brentuximab vedotin成为这10年为数不多的亮点。一直到2017年，gemtuzumab ozogamicin重新上市，加上FDA批准首个CD22 ADC新药上市，让ADC赛道再次回暖。2019年，FDA紧跟着又批准了3款ADC新药，除了DS8201之外，另外两个都是靶向CD79b、Nectin-4的新靶点ADC，彻底激发了行业对ADC药物的投资研发热情，一系列数十亿美元、上百亿美元的交易频繁发生，小规模的ADC项目交易更是数不胜数。2021年3月，Nature Reviews Drug Discovery对于10个已经批准上市的ADC药物进行了销售预测，预计2026年市场规模将超过164亿美元。无论是从全球ADC药物管线储备上，还是市场空间预测和想象力上，ADC药物可以说已经是时下最热门的赛道之一。截止目前，全球披露的ADC项目达到339个，中国公司的项目有104个，占比30%;全球已上市的ADC药物共13个，包括维迪西妥单抗在2021年6月获得NMPA批准，是首个上市的国产ADC药物。随着更多新靶点ADC药物获批上市，ADC赛道的开发竞争已经开启新篇章。尤其是随着越来越多的同类靶点ADC进入临床或者向临床后期推进，差异化的适应症开发策略和临床设计决定了ADC项目的开发成败，大规模商业化生产也成为企业需要提前考虑和布局的问题。鉴于ADC药物的特殊性，无论是自建还是外包，形成完备的商业化生产能力并非一朝一夕，也不是一点一面。为了有效合理推进产品开发和上市计划，商业化生产能力必须尽早布局，而选择CDMO合作伙伴也是当前市场环境下的重要策略。但要想找到一家与自身项目匹配的CDMO伙伴并非易事。 ADC的热潮绝非偶然，它建立在不断技术迭代更新基础上。新的ADC构造方法学，诸如新型连接子和更多的有效载荷技术，层出不穷。新的连接子，新的毒素，新的靶点，新的偶联技术，近2年也看到了各种天马行空的偶联药物概念，以及技术上的创新也给ADC的生产带来巨大的挑战。ADC药物本身的复杂性对研发、制备和生产工艺都提出了极高的要求，GMP管理，供应链管理以及安全防护管理也都带来极大挑战，药物在研发及放大生产过程中存在的风险和挑战显露无疑。ADC药物开发者们把目光转向CDMO。目前，70%-80%的ADC药物开发生产会采用合同研发生产组织(CDMO)形式进行。ADC药物开发者们希望利用CDMO的平台优势和生产经验，加快实现从实验室到患者的进程，解决ADC药物在生产上的各种挑战。

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上海超过20家医院发布公告暂停门急诊医疗服务

如此多医院“停诊”，引起社会广泛关注。这缘于11月25日，上海市新增的3例新冠肺炎本土确诊病例。人民日报记者就此专访上海市卫健委权威人士，得到回应称，这是防疫排查需要，上海并不存在院内感染现象;且间隔24小时查两次核酸检测，如果全部为阴性，预计从11月27日晨即会陆续开放相关医院门急诊。瑞金医院、中山医院、同济医院、新华医院、华山医院虹桥院区、第九人民医院、闵行区中心医院、普陀区人民医院、皮肤病医院、东方医院……从11月25日晚至26日晚，上海多家医院陆续发布消息称，根据国家和上海疫情防控要求，即刻起暂停门急诊医疗服务，互联网医院照常运行。网上一度流传，这么多的医院“中招”，是因为医疗机构接受受到感染的医药代表请客所致。上海市卫健委主任邬惊雷专门为此接受采访，郑重声明：网上传播所谓医疗机构接受医药代表请客的问题纯属造谣。并且强调，上海只是根据国家和上海有关防疫要求，对相关人员、相关场所和环境进行必要的筛查。恳请广大市民能够积极配合防控人员开展流调排查和采样检测工作，不要焦虑，也不要信谣、传谣。很多网友表示困惑：3例确诊病例，短短几天内何以足迹遍及上海20来家医院?上海市卫生健康委员会副主任陆韬宏为此接受记者专访，解疑释惑。记者：关于3例本土确诊病例，我们知道其中并无“医药代表”。能否进一步透露一下，3人中是否有人从事医护相关职业，或是与医护人员有过共同活动或密切接触? 陆韬宏：3位确诊病例既不是医务人员也不是和医院有关的业务人员。其中一位是医药公司财务人员，并没有与医院直接的业务联系。据初步了解，3人在苏州的行程主要是参加一个古建筑讲座，参加者来自不同行业，出于对古建筑的共同爱好自发参加活动，讲座后顺便参加聚餐的十几个人中间，只有一位是医院医生。记者：仅有3例确诊病人，为什么会有这么多医院受到影响?这份停诊名单是否还会增加? 陆韬宏：首先，我们知道，由于不少医院停诊，给病人和家属带来很多麻烦和不便，我们很诚恳地希望得到理解和谅解。也向大家说明，这是防疫排查需要。也请大家放心，上海并不存在院内感染现象。之所以这么多医院实施闭环管理，主要因为此次三位确诊病例的密接者众多，涉及工作场所、生活场所、文化活动、多种交通工具等，根据我们对密接者的判定标准，第一环的密接者就超过200人。这些密接者中，有相当一部分人要么本人、要么陪同家属在此期间有去不同医院看病经历。按国家疫情防控的规范要求，有密接者在场所内逗留过，这些医院就要执行“2+12”监测管理。即，在医院实施闭环期间，完成2次全员核酸检测;如果检测全部阴性，相关人员还要有12天的居家自我监测，每天测温并报告。当然，后者对医院正常工作不会产生影响。对密接者、次密接和筛查人员需要一步步确定，所以从11月25日到26日会有医院陆续接到停诊通知。未来可能还会有一两所医院封闭，但不会再有大量增加了。记者：这些医院闭环管理要持续48小时吗?目前对医护人员的检测进展如何? 陆韬宏：像瑞金医院、中山医院这样的大医院，在院人数上万人，都具备日核酸检测单人单管1万份以上的能力。25日下午宣布闭环管理后，这两家医院已连夜完成第一次全员核酸检测，结果都是阴性。按要求，两次采样需间隔24小时，26日晚，各医院会按规范连夜完成第二次采样检测。如果第二次结果依然全部阴性，27日早8点，最早封闭的瑞金、中山、同济等医院预计能解封开诊。因为紧凑操作，实际医院封闭时间应该是30多小时，不到48小时。记者：这么多公立医院封闭，对于患者就医、救治带来多大影响?卫生健康部门和医院采取了哪些措施做好协调和应对? 陆韬宏：此前上海医院有过零星的封闭经历，比如第六人民医院、松江人民医院、五官科医院等陆续因密接者逗留而封闭过。但在一两天内同时有这么多医院受影响，还是第一次。好在，上海很多医院都已作好预案，虽然事发突然，但各家医院封闭过程都很平稳，井然有序，很快做好了准备工作，包括所有滞留人员在院的睡眠、早餐等。运气好的一点是，接下来两天是周六、周日，患者集中就医的压力相对小一点。市卫生健康委已安排第一、第十人民医院、仁济、龙华、曙光、岳阳、长征、长海医院和华山医院乌鲁木齐路院区等本周六、日提供门诊服务。互联网医院也起了很大作用，每家医院都第一时间在官网、官微等渠道大力推广，告诉患者怎么使用互联网医院。何况，虽然不少医院受到影响，但上海中心城区至少还有一半以上的大医院可以分流。从25日到26日，市卫健委、申康医院发展中心都一直在和相关医院连线，申康中心还派出干部进入封闭的医院担任联络员，以便全面了解各方情况。可以说，上海各家医院的应对都很平稳。希望广大市民像25日新闻发布会所提示的那样，不要焦虑，不要信谣，相信官方的权威信息。

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最新!上海停诊医院增10家

据上海第九人民医院公众号消息，接上级部门协查通知，根据国家和本市疫情防控要求，我院严格落实相关人员及环境筛查，即刻起，我院南部院区(制造局路639号、瞿溪路500号)暂停门急诊医疗服务。北部院区(漠河路280号)、浦东院区(高科西路1908号)及互联网医院照常运行。据上海市皮肤病医院订阅号消息，接上级部门协查通知，根据国家和本市疫情防控要求，我院严格落实相关人员及环境筛查，即刻起暂停武夷路院区(长宁区武夷路238号)门诊医疗服务，保德路总院(静安区保德路1278号)医疗服务照常，互联网医院照常运行。据新华医院官方微信号消息，接上级部门协查通知，根据国家和本市疫情防控要求，我院严格落实相关人员及环境筛查，即刻起暂停门急诊医疗服务，互联网医院照常运行。复旦大学附属华山医院今天早上，发布公告，接上级部门协查通知，根据国家和本市疫情防控要求，我院严格落实相关人员及环境筛查，即刻起，我院虹桥院区(闵行区金光路958号)暂停门急诊医疗服务。总院(静安区乌鲁木齐中路12号)、浦东院区(浦东新区红枫路525号)、北院(宝山区陆翔路108号)、江苏路分部(长宁区江苏路796号)及互联网医院照常运行。普陀区人民医院也在今早发布公告称，接上级部门协查通知，根据国家和本市疫情防控要求，我院严格落实相关人员及环境筛查，即刻起暂停门急诊医疗服务(江宁路1291号)，互联网医院照常运行。除此之外，上海瑞金医院、东方医院、中山医院、同济医院、闵行区中心医院均发布消息称，根据国家和上海疫情防控要求，即刻起暂停门急诊医疗服务，互联网医院照常运行。截至目前，已有10家医院相继暂停门急诊医疗服务。

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一波未平一波又起!江浙沪疫情再现，

本轮疫情自10月17日报告以来，经过医护人员1个多月的奋战，疫情已接近尾声，就在大家要松一口气的时候，江浙沪疫情突现! 据国家卫健委信息，11月25日，上海新增本土确诊病例3例，其中浦东新区2例、青浦区1例;浙江杭州新增本土无症状感染者2例市;江苏徐州新增本土无症状感染者1例。警惕，三地6例感染者在苏州同一餐厅就餐通过梳理三地通报的感染者轨迹信息发现，这6例感染者的轨迹交叉点在苏州，于11月20日在同一餐厅就餐。上海：3例确诊病例是朋友，曾一起到苏州游玩 11月25日，上海市召开新冠肺炎疫情防控新闻发布会，上海市卫健委主任邬惊雷通报了新增3例新冠肺炎本土确诊病例的情况。病例1：女，34岁，常住地福建厦门，11月12日从厦门前往北京，15日自北京抵沪，临时居住在浦东新区锦绣路香梅花园。25日上午，新冠病毒核酸检测结果为阳性，诊断为新冠肺炎确诊病例(普通型)。该病例已经接种过2剂新冠疫苗。病例2：女，32岁，目前住址为浦东新区海阳路1080弄。25日上午，新冠病毒核酸检测结果为阳性，诊断为新冠肺炎确诊病例(轻型)。该病例已接种2剂新冠疫苗。病例3：女，31岁，家庭住址为青浦区赵巷镇业文路189弄。作为病例1、病例2的密切接触者，25日核酸筛查结果异常，诊断为新冠肺炎确诊病例(轻型)。该病例也已接种2剂新冠疫苗。这3例确诊病例为朋友，在11月19日至21日曾先后至苏州共同游玩，有较长时间密切接触史，有明确流行病学关联。截至11月26日8时，累计排查3例新增本土病例在沪密切接触者182人，均已落实集中隔离，首次核酸检测结果均为阴性。浙江杭州：2例无症状感染者曾与上海病例在苏州一同就餐 11月25日晚，浙江省杭州市召开疫情防控新闻发布会，杭州市卫生健康委员会党委书记、主任孙雍容通报了本土新增2名无症状感染者的相关情况。无症状感染者1：男，浙江大学艺术与考古博物馆工作人员。11月19日到外地出差，20日在当地聚餐，同餐者包括上海已通报的确诊者。同时，根据浙江大学“浙大发布”消息，该病例为学校艺术与考古博物馆教职工，家住河滨之城小区，11月20日曾与上海确诊病例在苏州有密切接触史。无症状感染者2：男，与无症状感染者1一同参加聚餐，曾暂住无症状感染者1的家中。 25日晚，杭州市召开新冠肺炎疫情防控工作新闻发布会通报：截至当晚，该市已核查密切接触者344人，次密切接触者64人，均已落实集中隔离管控和核酸采样，其中156人的核酸结果为阴性。江苏徐州：1例无症状感染者曾在苏州跟上海病例同一餐厅就餐 11月25日，江苏省徐州市泉山区接协查通报，对上海市11月25日核酸检测阳性人员(目前已确诊)的密切接触者进行核酸检测，结果阳性，诊断为无症状感染者。经查，该无症状感染者11月20日曾在苏州市与上海确诊病例在同一餐厅就餐，于11月21日晚乘坐G8300来到徐州。截至11月25日20时，徐州市已排查密接76人，全部落实隔离管控措施，已出核酸检测结果均为阴性;已隔离管控轨迹交集人员849人，密接、次密接排查、核酸检测工作正在进行中。

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缺铁性贫血的诊断标准

1.血象轻度贫血为正细胞正色素性贫血。重度贫血为典型小细胞低色素性贫血，红细胞平均体积(MCV)<80fl、红细胞平均血红蛋白含量(MCH)<28pg、红细胞平均血红蛋白浓度MCHC<30%。血片中红细胞大小不一，小者多见，形态不规则，出现少数椭圆形、靶形和不规则形红细胞，红细胞中心淡染区扩大，甚至变成狭窄环状，网织红细胞多数正常，急性失血时可暂时升高。东南大学附属中大医院血液内科陈宝安 2.骨髓象骨髓显示细胞增生活跃，主要为幼红细胞增多，幼红细胞体积较小、胞浆发育不平衡。 3.血清铁血清铁明显降低。 4.红细胞原卟啉因缺铁而血红素合成减少，缺铁性贫血的红细胞游离原卟啉500μg /L(正常200～400μg /L)。 5.小细胞低色素性贫血血红蛋白(Hb)男性小于120g/L，女性小于110g/L;MCV小于80fl，MCH小于26pg，MCHC小于0.31。 6.有明确的缺铁病因及临床表现。 7.血清铁小于10.7μmol/L(60μg/dl),总铁结合力大于64.44 μgmol/L(360g/dl)。 8.运铁蛋白饱和度小于15%。 9.骨髓细胞外铁消失，细胞内铁小于15%。 10.胞游离原卟啉(FEB)大于0.9μmol/L(50g/dl)。 11.血清铁蛋白(SF)小于14μg/L。 12.铁剂治疗有效。 13.需除外其他小细胞低色素性贫血：如慢性感染性贫血、铁粒幼细胞性贫血、维生素B6反应性贫血、地中海贫血等仔细询问及分析病史，加上体格检查可以得到诊断缺铁性贫血的线索，确定诊断还须有实验室证实。临床上将缺铁及缺铁性贫血分为：缺铁、缺铁性红细胞生成及缺铁性贫血3个阶段。其诊断标准分别如下： 1.缺铁或称潜在缺铁此时仅有体内储存铁的消耗。符合(1)再加上(2)或(3)中任何一条即可诊断。 (1)有明确的缺铁病因和临床表现。 (2)血清铁蛋白<14μg/L。 (3)骨髓铁染色显示铁粒幼细胞<10%或消失，细胞外铁缺如。 2.缺铁性红细胞生成指红细胞摄入铁较正常时为少，但细胞内血红蛋白的减少尚不明显。符合缺铁的诊断标准，同时有以下任何一条者即可诊断。 (1)转铁蛋白饱和度<15%。 (2)红细胞游离原卟啉>0.9µmol/L或>4.5g/gHb。 3.缺铁性贫血红细胞内血红蛋白减少明显，呈现小细胞低色素性贫血。诊断依据是：①符合缺铁及缺铁性红细胞生成的诊断;②小细胞低色素性贫血;③铁剂治疗有效。【诊断评析】 (1)血清铁测定受许多因素的影响：不能单独成为诊断缺铁的指标，应强调具备血清总铁结合力>64.44µmol/L(360µg/L)，转铁蛋白饱和度<15%，才能诊断为缺铁。单有血清铁降低，不能诊断为“缺铁”，因为不易与其他铁利用障碍引起的血清铁降低(如慢性病贫血)相鉴别。同样如总铁结合力<64.44µmol/L(360µg/L)，转铁蛋白饱和度>15%，不能诊断为“缺铁”。 (2)过去认为骨髓铁染色示骨髓可染铁消失是诊断缺铁的“金标准”：自20世纪70年代采用放免法测定铁蛋白后，很少再用，因为骨髓铁染色法要求制作条件高，且常受不同部位骨髓取材结果不一致的影响，故在临床上血清铁蛋白测定已代替骨髓铁染色法成为诊断缺铁的“金标准”，目前认为血清铁蛋白1µg/L约等于100mg的铁贮存量。 (3)临床上不少缺铁性贫血患者常与各种慢性疾病(包括炎症、肿瘤和感染)合并存在：血清铁蛋白水平受慢性疾病的影响会有增高。对慢性疾病患者伴缺铁时血清铁蛋白的标准尚未统一(有的文献认为应大于60～140µg/L)。对这类患者除仔细分析临床和实验室检查结果外，最好进一步测转铁蛋白受体(缺铁时应该增加)或红细胞铁蛋白(<5µg/ml细胞为缺铁)。

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警惕！疫情扩散风险加大，已波及11省份！

谁也没想到，始于10月17日的“老年旅游团”西北之行引发的疫情，来势如此凶猛。据国家卫健委通报，自10月17日多地关联聚集性疫情发生以来，截至10月23日24时，短短一周的时间，全国已累计报告133例感染者，波及11省份，其中106例与旅行团传播链有关，涉及13个旅行团或自驾游。受本轮疫情影响，目前已经有多家医院发布停诊公告，11个被波及的省份疫情防控进入应急状态!令人担心的是，国家卫健委刚刚明确，目前本轮疫情正处于快速发展阶段，扩散风险仍在加大，非旅行团的病例数量开始增加……这就意味着，各地疫情将进入新一轮的紧张应对阶段! 最新发布：本轮疫情源头已明晰，已波及11省份，扩散风险大! 今天(10月24日)下午15时，国务院联防联控机制召开新闻发布会。国家卫健委新闻发言人米锋在会上表示，当前，国外疫情持续蔓延，季节因素叠加，容易引发疫情传播扩散。10月17日以来，国内出现多点散发本土疫情，呈快速发展态势，一周之内已波及11个省份。感染者大多有跨地区旅游活动，疫情进一步扩散风险仍在加大。国家卫生健康委疾控局副局长吴良有表示，根据现有流调和病毒测序结果，病例的病毒全基因组序列与国内此前的疫情的同源性低，提示本次疫情是由一起新的境外输入源头引起。总体上看，目前疫情处于快速发展阶段，非旅行团的病例数量开始增加，预计随着风险人群排查和筛查工作持续开展，未来几天发现病例数将继续增加，疫情波及范围可能进一步扩大。吴良有表示，本次疫情波及范围广、传染性强。目前发现的跨地区感染者绝大多数与旅游团或自驾的游客有关，潜在风险人员的跨地区流动性大，涉及到的省份较多，疫情进一步扩散的风险大。吴良有介绍，本起疫情的病毒为德尔塔变异株，部分病例的呼吸道样本病毒核酸载量高，提示病例排毒量大，传播力强，在暴露人群中引起续发传播的风险较高。疫情紧张形势加剧!多家医院停诊! 此前，受此轮疫情影响，有5家医院宣布停诊，包括：银川市第二人民医院、宁夏第四人民医院、宁夏中西医结合医院(第三人民医院) 三家大医院的门诊、急诊均已停诊，保定市人民医院从10月21日起也已全面停诊。此外，上海六院也已停诊。随着此轮疫情紧张形势的加剧，最近两天又有4家医院宣布停诊。 1.石家庄市第五医院 10月23日，石家庄市第五医院发布停诊公告，根据疫情防控要求和上级指示，自2021年10月23日12时起，石家庄市第五医院暂时全面停诊，具体开诊时间另行通知。 2.内蒙古自治区妇幼保健院 10月23日，内蒙古自治区妇幼保健院发布公告，由于新冠肺炎疫情防控要求，该院从即日起暂停所有诊疗业务，具体开诊时间另行通知。 3.北京王府中西医结合医院 10月23日，据北京昌平发布：北京市疾控中心通报，昌平区宏福苑确诊病例刘某某曾于10月18日上午8:24～9:53到北京王府中西医结合医院妇科门诊就诊;10月22日，该院员工及住院病人核酸检测结果均为阴性;10月23日凌晨，对该院门诊楼进行全面消杀。目前，该院门诊暂停开诊，将进行再次消杀，开诊时间另行通知。 4.昌平区中西医结合医院 10月23日，@北京昌平发布通知称，根据疫情防控要求和上级指示，昌平区中西医结合医院自2021年10月24日起，门诊全面暂时停诊，具体开诊时间另行通知。据了解，内蒙古自治区妇幼保健院与北京王府中西医结合医院的停诊均因此前有确诊病例的轨迹涉及。由于此轮疫情目前波及范围广，并处于快速发展阶段，未来可能会有更多病例涉及与医院相关的活动轨迹。例如，10月24日，据陕西省卫健委最新通报，昨日新增的确诊病例中，其中有一位确诊病例的行程轨迹显示，其曾于10月19日驾车前往西京医院，分别在医院核医学科、医院大厅、西京医院负一楼、一楼大厅药房一号窗口停留。这些潜在的感染风险，值得所有医护人员加强防护与提高注意! 追责机制启动!卫健委主任与副主任同时被免职据内蒙古卫健委消息，10月22日7时至10月23日10时30分，内蒙古自治区新增本土确诊病例9例(呼和浩特市土左旗2例，锡林郭勒盟二连浩特市2例，阿拉善盟额济纳旗5例)、疑似病例1例(在呼和浩特市赛罕区)。其中，新增的2例病例中，有2人的轨迹涉及一家医院。10月22日，在内蒙古自治区妇幼保健院对就医人员核酸检测中发现阳性，经复核呈阳性，经专家组会诊，诊断为新冠肺炎确诊病例。23日，内蒙古自治区妇幼保健院发布停诊消息：从即日起，内蒙古自治区妇幼保健院暂停医院所有诊疗业务，具体开诊时间另行通知。 10月23日下午，内蒙古阿拉善盟额济纳旗发布消息，对3起疫情防控履职不力问题进行严肃处理。其中，旗卫健委党组书记曲江辉被免职，并提名免去主任职务;旗卫健委副主任刘琴、图娜木拉分别被免职、全旗通报批评。鉴于当前的疫情防控形势，防控工作任务仍然很艰巨，希望各医疗机构对疫情防控引起足够的重视，以免被问责波及。警惕!医师被处罚，多家药店、诊所因违规被处罚、关停 10月23日，北京昌平区最新通报，昌平区新增1名外省市旅游返京确诊病例及2名关联病例。至此，昌平区累计报告确诊病例7例。官方通报的确诊病例的活动轨迹显示，7人中有多人曾在未确诊前自行前往药房与诊所就诊，包括购买体温计、购买发热相关药物。 10月23日下午，北京昌平启动问责机制，确诊病例购药所涉药店、诊所因违规被处罚、关停。 10月23日下午，经昌平区卫生健康委、昌平区市场监督管理局和北京市公安局昌平分局相关部门调查，10月17日，确诊病例甲至北京德盛康大药房有限公司第十一分店购买连花清瘟颗粒，10月20日，确诊病例甲、确诊病例乙至北京德盛康大药房有限公司第十一分店和北京高远百康祝您健康医药有限责任公司购买连花清瘟胶囊、甘草片等药品。10月16日，确诊病例乙至北京福瑞康郑连平诊所购买感冒清热颗粒及头孢克肟片。处理结果：北京高远百康祝您健康医药有限责任公司、北京德盛康大药房有限公司第十一分店因存在药品购销记录信息不完整，造成严重社会后果，情节严重，昌平区市场监督管理局拟依据《中华人民共和国药品管理法》给予药店吊销《药品经营许可证》的行政处罚。昌平区卫生健康委拟依据《处方管理办法》的相关规定，对医师进行行政处罚，对北京福瑞康郑连平诊所责令关停。针对药店未落实相关疫情防控措施涉嫌违反治安管理的行为，公安机关正在开展进一步调查。此外，北京两病例在发热后仍邀请多人打麻将，一同打麻将人员中已经有5人确诊，目前2人已被刑事立案! 由此也再次提醒所有医务工作者，此轮疫情问责已经全面启动，切不可心存侥幸，麻痹懈怠! 疫情防控，首先从自我严格做起，堵住医疗机构的防控漏洞，否则，下一个问责的就是你我!

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边缘区淋巴瘤的新药治疗

边缘区淋巴瘤(MZL)是一种具有异质性的惰性疾病。粘膜相关淋巴组织的结外MZL是最常见的类型，约占所有MZL的70%，可能累及任何解剖部位。脾MZL约占所有MZL的20%，而淋巴结MZL是最罕见的MZL类型。总体而言，MZL的总生存(OS)情况较好，但疾病复发频繁，可能严重影响患者的生活质量。因此，MZL患者可能需要多线治疗。MZL的前线治疗通常选择能对疾病进行有效局部控制，同时无副作用(或副作用较少)的治疗手段。前线治疗手段主要包括放疗、手术或单克隆抗体治疗。对于就诊时为晚期或复发患者，如果局部治疗无效，可选择全身治疗和化疗。靶向药物和新型药物可为患者提供无化疗的替代治疗方案。本文简要汇总了目前应用于复发难治(R/R)MZL患者的新型药物。布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂通过阻断BTK信号通路抑制B细胞信号转导，可阻碍B细胞恶性肿瘤中肿瘤成分的迁移、增殖和存活。伊布替尼是一款“first-in-class”共价BTK抑制剂，对所有MZL亚型均有活性。二代BTK抑制剂泽布替尼在R/R MZL中的运用目前也正在探索中。伊布替尼一项纳入63例MZL患者的II期临床研究结果证实了伊布替尼(560mg/天)治疗R/R MZL的疗效和安全性。该研究纳入患者中约50%为结外MZL、22%为脾脏MZL、22%为淋巴结MZL。长期随访数据显示，伊布替尼治疗R/R MZL的总缓解率(ORR)为58%，完全缓解(CR)率为10%。中位随访33个月时，中位缓解持续时间(DOR)为27.6个月，中位无进展生存期(PFS)为15.7个月，中位总生存期(OS)未达到。所有亚型MZL的缓解情况一致。伊布替尼目前已获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准，用于治疗既往至少接受过一种抗CD20单克隆抗体治疗失败的MZL患者。泽布替尼泽布替尼可增加 BTK结合率，减少脱靶毒性作用。II期Magnolia研究(BGB-3111-214)纳入了68例既往接受过多线治疗的R/R MZL患者接受每日2次160mg泽布替尼的治疗。研究纳入患者的中位年龄为70岁，1/3的患者对既往治疗无效。研究结果显示，泽布替尼治疗R/R MZL的ORR为74%，CR率为24%，其中结外MZL患者的CR率达到40%。至缓解时间为2.8个月，与伊布替尼相似。6个月PFS率为80%，9个月PFS率为67%。磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂 PI3K抑制剂在R/R MZL中同样具有治疗前景。相关研究探索了PI3K抑制剂Idelalisib、Duvelisib、Copanlisib、Parsaclisib和Umbralisib在R/R惰性淋巴瘤患者(包括R/R MZL患者)中的疗效。研究结果显示，PI3K抑制剂在R/R MZL患者中的ORR为47%-78%，但CR率较低，仅为7%-33%，同时PI3K抑制剂的治疗伴有感染、炎症不良事件或代谢改变等相关毒性。PI3K抑制剂中Copanlisib和Umbralisib在R/R MZL中疗效数据相对更优。 Copanlisib CHRONOS-1研究评估了Copanlisib单药治疗R/R MZL的疗效和安全性。该研究入组了23例R/R MZL患者，其中50%的患者对最后一次治疗难治，83%的患者对所有既往治疗难治。研究结果显示，Copanlisib治疗R/R MZL患者的ORR为78%，CR率为13%。中位DOR为17个月，45%的患者在治疗2年时维持疾病缓解状态。中位PFS为24个月，2年PFS率为56%。 CHRONOS-3研究随后探索了Copanlisib联合方案在R/R MZL患者中的疗效，该研究纳入R/R MZL患者随机分配接受Copanlisib联合利妥昔单抗(66例)或安慰剂联合利妥昔单抗(29例)治疗。研究结果显示Copanlisib联合利妥昔单抗组患者的ORR为76%，CR率为39%，而利妥昔单抗联合安慰剂治疗组患者的ORR和CR率分别为41%和10%。试验组的中位PFS为22个月，对照组中位PFS为12个月。该研究证实了Copanlisib在R/R MZL患者中的活性，并证实其与利妥昔单抗联合治疗有效。研究中接受Copanlisib治疗的患者最常见的不良事件(AE)为高血糖和高血压。 Umbralisib Umbralisib是一种PI3Kδ和CK1-ε的双效抑制剂。II期UNITY-NHL研究探索了Umbralisib在既往接受过多线治疗的MZL患者中的疗效。该研究共纳入69例R/R MZL患者(55例结外MZL、29例淋巴结MZL和16例脾MZL)，其中25%的患者对最后一次治疗难治。研究结果显示，R/R MZL患者的中位至缓解时间为2.8个月，ORR为49%，CR率为16%。3种MZL亚型患者的治疗缓解情况一致。中位随访28个月时，中位DOR和中位PFS均未达到。总结 R/R MZL治疗成功的关键为序贯应用新的治疗策略。靶向药物和新型药物为既往接受过多线治疗的MZL患者提供了新的治疗机会，同时避免了细胞毒性药物的反复使用。

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慢性淋巴细胞白血病的研究进展

第24届全国临床肿瘤学大会暨2021年CSCO学术年会于2021年9月25-29日举行，本届大会的主题为“聚焦创新研究，引领原创未来”。大会继续秉承CSCO的根本宗旨，在特殊时期采取新的形式积极开展学术交流活动，促进国内临床肿瘤学领域的学术交流和科技合作，鼓励支持临床研究和创新，提倡多学科规范化综合治疗基础上的精准肿瘤学，积极推动学科大发展。 CLL患者预后相关的研究进展徐卫教授首先就CLL预后相关的研究进展进行了介绍。今年EHA大会上公布了一项探索CLL突变基因对于临床预后影响的研究结果。这项纳入4764例患者的研究结果显示，36.8%(1720例)的CLL患者含有BIRC3、EGR2、NFKBIE、MYD88、NOTCH1、POT1、SF3B1、TP53、XPO1的基因突变，28.0%(1301例)的CLL患者仅具有上述9项基因中的1种基因突变。单因素分析显示，除MYD88基因突变外，其他8个基因突变与至首次治疗时间(TTFT)的缩短存在关联。今年EHA大会上还公布了一项关于荷兰CLL患者的第二原发恶性肿瘤(SPM)发病情况的研究。该研究纳入23622例CLL患者，其中61%的患者为男性，中位年龄为69岁。中位随访4年时，4062例(17%)患者发生SPM。相比于一般人群，CLL患者SPM发生风险增高66%，同时18-60岁CLL患者SPM发生风险高于≥60岁CLL患者。初治CLL的研究进展徐卫教授随后对初治CLL的研究进展进行了介绍。III期RESONATE-2研究对比了BTK抑制剂伊布替尼和苯丁酸氮芥一线治疗CLL患者的疗效。该研究近期公布的长期随访结果显示，中位随访6.5年时，伊布替尼组患者的总生存(OS)率达到78%，中位无进展生存期(PFS)未达到，总缓解率(ORR)达到92%，完全缓解(CR)/伴血液学未完全恢复的完全缓解(CRi)率达到34%。伊布替尼在该研究中展现出了较好的长期疗效，是CLL患者较好的一线治疗选择。 II期CAPTIVATE研究则探索了固定疗程的伊布替尼联合Bcl-2抑制剂维奈克拉方案治疗CLL的疗效。今年ASCO大会上公布的研究结果显示，中位随访时间27.9个月时(范围：0.8-33.2)，接受固定疗程伊布替尼联合维奈克拉治疗的患者的ORR达到96%，CR率达到55%(95%CI：48%-63%)。88例获得CR的患者中，78例(89%)患者获得持久性CR(持续时间≥1年)。固定疗程方案的24个月PFS率为95%，24个月OS率为98%。77%的患者外周血(PB)微小残留病(MRD)为阴性状态，60%的患者骨髓(BM)MRD为阴性状态。此外，固定疗程方案带来的疗效获益不受到del(17p)、TP53突变等预后因素的影响。 III期GLOW研究同样探索了固定疗程的伊布替尼联合维奈克拉方案一线治疗CLL的疗效。该研究纳入老年(≥65岁)CLL患者随机分配接受12个周期的伊布替尼联合维奈克拉方案或奥妥珠单抗联合苯丁酸氮芥方案治疗。今年EHA大会上公布的研究结果显示，中位随访27.7个月时，伊布替尼联合维奈克拉组患者的PFS更长(中位PFS：未达到 vs 21.0个月)，CR/CRi率显著更高(38.7% vs 11.4%;P<0.0001)，治疗结束后3个月的PB MRD阴性率(54.7%vs 39.0%)和BM MRD阴性率(51.9% vs 17.1%)也更高。固定疗程的伊布替尼联合维奈克拉方案可为初治CLL患者带来较好的临床获益，其治疗前景值得关注。复发难治CLL的治疗进展徐卫教授随后对复发难治(R/R)CLL的研究进展进行了介绍。嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)免疫疗法是近年来血液肿瘤领域中备受关注的新型疗法，I/II期TRANSCEND CLL 004研究探索了CD19 CAR-T疗法Lisocabtagene Maraleucel(liso-cel)联合伊布替尼在R/R CLL患者中的疗效。研究结果显示，liso-cel联合伊布替尼治疗R/R CLL的ORR达到95%，CR/Cri率达到47%。CAR-T疗法在R/R CLL中的治疗前景值得期待。高度选择性、非共价结合BTK抑制剂LOXO-305在R/R CLL中的治疗前景同样值得关注。I/II期BRUIN研究结果显示，中位随访6个月时，LOXO-305治疗R/R CLL患者的ORR达到63%。对于既往BTK抑制剂治疗失败的R/R CLL患者，LOXO-305的ORR仍达到62%。对于既往BTK抑制剂治疗失败的R/R CLL患者，LOXO-305有望提供新的治疗选择。总结徐卫教授最后总结道：III期RESONATE-2研究的长期随访结果证实了伊布替尼为初治CLL患者带来的长期获益。固定疗程方案在初治CLL中展现出较好的初步疗效，其运用前景值得关注。免疫疗法与靶向药物的联合方案在R/R CLL患者中展现了出色的疗效，期待未来相关研究的长期随访结果，为R/R CLL的治疗策略提供更多指导。

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新型冠状病毒灭活疫苗接种医疗保障专家共识

9月1日，《新型冠状病毒灭活疫苗接种医疗保障专家共识(2021版)》正式发布。该共识由武汉医师协会急诊医师分会专家组牵头，结合多个单位的专家建议和工作实践编写而成，旨在为各相关单位的疫苗接种医疗保障工作提供参考。疫苗接种相关不良反应并不多见，且大多数为轻至中度。但是为了尽量保障每一位接种者的安全和提高全社会对疫苗接种的认可度，共识就新冠疫苗接种不良反应及处理，作详细梳理与总结。新冠疫苗不良反应是指合格疫苗在实施规范预防接种后，发生与接种目的无关的有害反应，与接种者个体差异有关。按反应性质分为一般反应和异常反应。一般不良反应，观察或对症治疗即可一般反应主要指接种者发生的一过性、轻微的机体反应，几乎存在于所有种类的疫苗接种中。最常见的一般反应为：发热、恶心、呕吐、头痛、胸闷、头晕、肌肉酸痛、咳嗽、咽痛等，症状多轻微且具有自限性，可对症处理。异常不良反应，对症治疗或专科治疗异常反应主要指造成接种者器官或功能损害的相关反应，较为罕见，常与特异性体质对疫苗所包含的某些物质过敏有关，表现包括荨麻疹、斑丘疹、喉头水肿、血管性水肿、过敏性紫癜、血小板减少性紫癜、过敏性休克等，需及时治疗。 ➤皮肤系统不良反应疫苗注射部位可能会出现红斑、疼痛、肿胀、硬结、瘙痒等症状，一般无需特别处理。若疼痛较重，可局部冷敷或者口服止痛药;若瘙痒严重，可口服抗过敏药物。接种者还可能出现变态反应，例如速发型超敏反应，不过较为少见。且一般发生于接种后的数分钟至1h内，所以注射疫苗后必须就地观察30min。 ➤消化系统不良反应接种新冠病毒疫苗后消化系统常见的反应包括纳差、腹泻、恶心和呕吐，腹痛症状极为罕见。绝大多数消化道症状表现轻微，一般可自行缓解。若腹泻、呕吐严重，可以给予补液和补充电解质治疗。 ➤神经系统不良反应接种后的神经系统并发症很少见，可表现为惊厥、癫、中枢神经系统的免疫性脱髓鞘病变(急性播散性脑脊髓炎、小脑性共济失调等)，以及周围神经系统的免疫性脱髓鞘病变(视神经炎、面神经炎等)。大多数情况下预后良好，极少遗留后遗症。若接种者出现惊厥持续状态(>30min)，需要快速药物止惊治疗。对于中枢/周围神经系统的免疫性脱髓鞘病变，治疗主要为糖皮质激素或免疫球蛋白等综合对症治疗。个别接种者还会出现一些心因性反应，类似于“癔症”样表现，严重时可能需要心理治疗。 ➤呼吸系统不良反应呼吸系统相关不良反应主要为咳嗽、呼吸困难及急性过敏相关支气管痉挛等。咳嗽症状严重者可考虑给予镇咳药对症处理。 ➤血液系统不良反应血液系统不良反应较少见。根据现有资料，有极少数患者在接种疫苗后出现血栓性血小板减少症和不伴有血栓形成的单纯血小板减少症。对于继发性免疫性血小板减少症，可能有效的治疗包括：免疫抑制治疗、升血小板治疗、血小板输注，严重病例可考虑血浆置换治疗。免疫性血栓性血小板减少症(VITT)，非常罕见，发生率为每10万人0.8~3。而且目前报道的VITT全部见于腺病毒载体疫苗接种者，未见灭活疫苗接种者发病的报道。 ➤耳鼻咽喉系统不良反应接种者可能出现的咽痛、鼻塞、流清涕、颈部淋巴结肿大等耳鼻喉科症状，大多无需特殊处理，嘱接种者注意休息即可。同时，若观察到患者听力、耳部疱疹及面部运动情况异常，应推荐其及时到耳鼻喉及相应科室就诊。 ➤心血管系统不良反应心血管系统并发症可表现为心动过速、晕厥等症状。还可见部分高血压患者接种疫苗后血压较前升高的现象。排除过敏因素后，接种者出现窦性心动过速多与注射部分疼痛、情绪紧张有关，症状不严重时观察即可;若症状较重，可给予β受体阻断药治疗。接种者表现为室性心动过速时，对于生命体征不稳定者应直接电转复。部分高血压患者接种疫苗后发现血压较前升高，多在疫苗注射数天后出现，此时按高血压诊疗指南处理即可。严重不良反应，急救治疗目前在新冠疫苗接种过程中严重不良反应极为罕见，有极少数接种后出现高敏反应和严重变态反应的报道。大多数变态反应发生在30min的观察期内，紧急处理措施如下： ①给予肾上腺素。建议在大腿外侧肌内注射，最大剂量为成人0.5mg，小儿0.3mg，根据患者反应可5~15min重复注射。 ②让患者平躺，并抬高双下肢。如患者呕吐则注意头侧向一边，防治误吸。 ③给氧。若患者呼吸困难，可高流量给氧或面罩给氧;若患者意识丧失，则需加压给氧。 ④开通静脉通路。快速静脉输注0.9%氯化钠注射液(通常5~10ml/kg)。 ⑤密切监测生命体征。 ⑥不建议使用抗组胺药物和糖皮质激素常规预防变态反应，或治疗严重变态反应和过敏性休克。这两类药物可用于气道高反应的紧急处理。除了上述不良反应处理建议外，共识指出，若发现新冠病毒疫苗疑似预防接种异常反应病例应密切监测并及时上报。目前接种疫苗仍是预防控制乃至消灭新冠病毒传染最经济、安全和有效的手段。因此，人们应积极接种疫苗，加快建立群体对新冠病毒的免疫屏障。

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艾曲泊帕-助力ITP患者安心生活

原发免疫性血小板减少症(primary immune thrombocytopenia, ITP)是一种以血小板减少为特征的获得性自身免疫性疾病，是临床最常见的出血性疾病之一[1]。近年来随着“以患者为中心”医疗模式的不断推进，鼓励患者参与治疗决策，兼顾患者意愿，在治疗不良反应最小化基础上提升血小板计数至安全水平，减少出血事件，关注患者健康相关生活质量(HRQoL)成了ITP治疗的基本原则[1]。口服促血小板生成药物艾曲泊帕已被证实可长期维持安全稳定血小板计数，降低出血风险、提高健康相关生活质量，与ITP全球影响调研(I-WISh)中国亚组分析中医患双方认为的ITP最重要治疗目标高度契合，让ITP患者不再惧怕时时处处需要警惕、为出血就诊担惊受怕，支持ITP患者回归社会、正常工作、无束生活[2]。艾曲泊帕疗效与医患双方认为的ITP最重要治疗目标高度契合由102名医生和286例ITP患者参与的I-WISh中国亚组分析显示，医患双方均认为减少自发出血、维持安全稳定的血小板水平和改善生活质量是ITP最重要的三个治疗目标(图1)。图1 I-WISh调研中医患双方认为ITP最重要的三个治疗目标 I-WISh中国亚组调研表明疲劳和对血小板计数不稳定的焦虑是困扰患者的主要因素(图2)，超过90.0%的患者认为ITP对他们的工作或学习、日常事务、运动能力等产生了负面影响，在经历治疗后，对血小板计数波动的焦虑是ITP患者报告最显著的症状，有74.8%的患者报告了对此较严重的担忧，充分体现了患者对稳定血小板计数和改善生活质量的需求[2]。图2 ITP治疗后的常见症状大部分患者认为血小板生成素受体激动剂(TPO-RA)能有效预防出血事件(88.1%)、减轻症状(75.2%)和提高体能(72.0%)，83.9%的国内患者对TPO-RA治疗的总体疗效表示满意[2]。而医生的治疗选择略有不同，若以持续有效为目标，55.9%(57/102)的医生会选择糖皮质激素，仅15.7%(16/102)的医生会选择TPO-RA。艾曲泊帕是目前中国成人ITP诊断与治疗指南中唯一推荐的口服TPO-RA类药物[1]。随机双盲安慰剂对照研究RAISE，开放标签研究EXTEND，以及诸多循证医学证据表明：艾曲泊帕能够长期稳定维持安全血小板水平，显著减少出血风险，提高健康相关生活质量，助力ITP患者安心工作、生活[2-4]。艾曲泊帕显著降低出血风险 RAISE研究为期6个月的治疗中，艾曲泊帕组与安慰剂组相比，有临床意义出血(WHO 2-4级)的几率降低65%(p=0.0008)(图3)[3]。EXTEND研究中，艾曲泊帕治疗后总体出血率下降，出血症状(WHO 1-4级)从基线时的57%下降到1年时的16%，且在长达数年的用药中持续减少出血[4]。图3 RAISE研究中有临床意义出血(WHO 2-4级)的患者比例艾曲泊帕长期维持安全稳定血小板计数 ITP国际专家共识2019建议有症状ITP患者应维持血小板水平稳定在20-30x109/L以上[5]。在RAISE和EXTEND两项研究中，治疗2周直至治疗结束期间，艾曲泊帕组患者中位血小板计数始终维持在50x109/L以上[3-4]。EXTEND研究是目前TPO-RA用于ITP最大宗的长期疗效安全性数据，血小板计数长期维持在安全水平以上最长达8.76年[4]。图4 血小板计数≥30x109/L或≥50x109/L且两倍于基线的ITP患者的持续反应周数艾曲泊帕显著改善ITP患者健康相关生活质量 RAISE研究第26周时艾曲泊帕治疗组患者SF-36v2量表8个维度评分中生理机能、生理职能、活力、社会功能和情感职能5个维度评分、SF-36v2总分和FACT-Th6评分相较基线时显著改善(图5)，而安慰剂组患者并无此改善[3]。图5 SF-36v2和FACT-Th6评分相对于基线时的平均变化注：p值是每个治疗组从基线到第26周的评分变化。FACT-Th6，癌症治疗功能评估血小板减少6项短表;SF-36v2，简明健康测量量表第2版。 EXTEND研究中302名ITP患者HRQoL评估结果显示，艾曲泊帕治疗期间，ITP患者的疲劳(FACIT-F)评分和功能(FACT-Th6)评分在3个月内开始改善，并持续近5年(几乎所有时间点的p<0.05)。躯体健康(SF-36v2 PCS)总评分2.5年持续改善(图6)。综上，艾曲泊帕持续治疗可显著改善ITP患者的生活质量，包括缓解疲劳、改善躯体功能[6]。图6 EXTEND研究中302名ITP患者的HRQoL 注：FACIT-Fatigue，癌症治疗功能评估疲劳量表评分;FACT-Th6，癌症治疗功能评估血小板减少6项短表;SF-36，简明健康测量量表;MEI-SF，动机及活力评分;PCS，躯体健康总评;MCS，精神健康总评结语 ITP是一种慢性疾病，具有持续的出血风险，合理的治疗方法有助于改善患者的预后并提高患者生活质量[2]。I-WISh中国亚组调研表明，尽管经过治疗，我国ITP患者对长期稳定血小板计数和改善生活质量仍有较高未被满足的需求，大多数患者对TPO-RA治疗的总体疗效满意，因此我国医生可提高TPO-RA的使用率。艾曲泊帕是目前中国成人ITP诊断与治疗指南中唯一推荐的口服TPO-RA类药物[1]。RAISE、EXTEND以及其他临床研究表明，艾曲泊帕可长期维持安全稳定血小板计数，降低出血风险，改善患者健康相关生活质量，与I-WISh调研中医患双方认为的ITP最重要治疗目标高度契合，全方位满足患者治疗需求，助力患者回归正常工作生活。虽然ITP患者对TPO-RA治疗的总体疗效满意度最高，但我国医生倾向使用的治疗方式和患者反馈的最佳治疗方式有所不同。提示在未来的治疗中医患双方需要相互沟通，共同决策，有针对性地调整治疗措施，最大化患者获益。

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淋巴瘤患者化疗所致血小板减少症治疗新方法

化疗所致血小板减少症(CIT)是淋巴瘤患者化疗后常见的不良反应，不仅会增加出血风险，还会导致化疗剂量降低，化疗时间延迟，甚至治疗中断，从而影响临床疗效和患者生存，并增加医疗费用[1]。目前，淋巴瘤CIT治疗方法有限，主要包括血小板输注、rhTPO(重组人血小板生成素)和rhIL-11(重组人白细胞介素11)治疗[1]。血小板输注会出现输注相关并发症且有传染病感染风险，rhIL-11治疗指数狭窄且有显著副作用，rhTPO仅适用于实体瘤患者，需要探索淋巴瘤CIT治疗新方案[1]。艾曲泊帕是一种口服小分子血小板生成素受体激动剂(TPO-RA)，在成人慢性免疫性(特发性)血小板减少症(ITP)中展现出良好的疗效[2]。最近多项研究报道艾曲泊帕治疗CIT疗效良好[3-4]。艾曲泊帕和rhTPO治疗淋巴瘤患者CIT的疗效和耐受性尚待进一步研究。近日，广东药科大学附属第一医院潘学谊教授团队发表了一篇评估艾曲泊帕治疗淋巴瘤患者CIT的疗效与安全性的文章，医脉通诚邀潘教授对本篇文献进行深度解读和点评[5]。方法 | 单中心回顾性研究，三个队列：艾曲泊帕、rhTPO或未接受治疗的淋巴瘤CIT患者研究入组了2017年4月至2020年9月在广东药科大学附属第一医院接受化疗后出现了3-4级血小板减少症(血小板计数<30×109/L)且接受了艾曲泊帕、rhTPO或未接受药物治疗的淋巴瘤患者153例。3组患者基线特征相当。艾曲泊帕起始剂量为50mg/d，当血小板计数低于10×109/L时，剂量调整为75mg/d。rhTPO组患者每天皮下注射15,000U。当血小板≥100×109/L，或超过基线50×109/L时，停止治疗。允许血小板输注支持治疗。结果 | 艾曲泊帕——有效安全升板，降低出血风险，减少血小板输注艾曲泊帕——显著提升血小板计数在基线(第0天)血小板水平相当的情况下，艾曲泊帕和rhTPO在第5天显著升高了血小板计数，并在第7天和第10天保持着这一显著差异。然而，艾曲泊帕组和rhTPO组之间的差异无统计学意义(P=1.000、0.187、0.598;表1和图1)。表1 三组的血小板计数及比较注：数据为平均值±SD。 a P值比较了三组之间的血小板计数。 b 定义为治疗开始后(或对照组患者入组后)观察到的最低血小板计数。 c 第0天和第3天之间血小板计数比较的P值。 d 第0天和第5天之间血小板计数比较的P值。 e 第0天和第7天之间血小板计数比较的P值。 f 第0天和第10天之间血小板计数比较的P值。图1 三组治疗期间的平均血小板计数血小板计数<50×109/L的持续时间，艾曲泊帕组为6.25±2.61天，rhTPO组持续5.48±2.62天，两组相当(P=0.599)，均显著短于对照组[(8.33±3.98)天，P=0.036，0.000)。艾曲泊帕组在6.33±2.31天时血小板计数恢复至50×109/L以上，rhTPO组需要5.44±2.57天恢复，两组血小板计数恢复至50×109/L以上所需的天数具有可比性(P=0.508)，亦显著短于对照组[(8.32±2.53)天，P=0.001，0.000]。三组血小板计数恢复到≥75×109/L所需天数的趋势相似，艾曲泊帕组需要7.43±2.54天，rhTPO组需要6.56±3.78天，显著低于对照组[(9.61±2.55)天，P=0.004，0.000]。艾曲泊帕——降低2-3级及总体出血率治疗期间2-3级出血发生率，艾曲泊帕组为5.9%，rhTPO组为4.0%，对照组为11.5%(图1)。研究期间未发生4级出血。对照组的总体出血率(1-4级)显著高于艾曲泊帕组(P=0.031)和rhTPO组(P=0.017)，艾曲泊帕组和rhTPO组治疗之间无统计学差异(P=0.776)。图1 三组出血患者比例(参照WHO分级) 艾曲泊帕——降低血小板输注患者比例艾曲泊帕组、rhTPO组和对照组分别有54.9%、50.0%和75.0%的患者接受了至少1 个单位的血小板输注，对照组血小板输注率明显更高(P<0.05)。而艾曲泊帕组和rhTPO组之间血小板输注率的差异无统计学意义(P=0.622)。艾曲泊帕——耐受性良好治疗相关不良事件(AE)发生率，艾曲泊帕组为13.7%，rhTPO组为12.0%，这些AE都是轻微和短暂的，没有报告严重的AE。总体而言，艾曲泊帕和rhTPO耐受性良好。结论 | 艾曲泊帕可作为淋巴瘤CIT治疗新方法国内这项大样本观察性研究结果表明，艾曲泊帕组相比对照组显著增加血小板计数、缩短血小板恢复时间、减少出血风险与血小板输注率，且其在真实临床实践中耐受性良好，说明艾曲泊帕可作为淋巴瘤患者CIT治疗新方法。专家点评 CIT会带来诸多不良结果，包括：①增加出血风险。出血风险的增加随血小板计数的降低而加倍，当血小板计数<20×109/L时出血风险为10.1-17.7%，当<10×109/L时风险达18.4-40.1% [6]。②导致化疗剂量降低和治疗延迟。调查显示25.6%的化疗周期由于CIT而推迟化疗时间或者减少了化疗剂量[1,7]。③影响临床疗效和患者生存，特别是未能对血小板输注产生足够反应的患者[7]。④增加治疗费用。一项回顾性研究显示，发生CIT的治疗周期的医疗费用比无CIT的治疗周期增加1037美元/周期[8]。多项随机研究评估了艾曲泊帕治疗CIT的疗效和安全性。实体瘤数据显示，艾曲泊帕治疗相比安慰剂缩短了接受基于吉西他滨化疗患者的血小板计数恢复时间，减少了血小板减少症引起的剂量减少或者治疗延迟，并且耐受性良好[3,9]。血液肿瘤数据显示，晚期骨髓增生异常综合征或急性髓系白血病患者可耐受每天300mg的艾曲泊帕[10]。本研究中，艾曲泊帕在增加血小板计数，减少血小板恢复时间，减少出血风险与血小板输注率方面的疗效与已获批用于重度CIT治疗的rhTPO相当，显著优于对照组，并且艾曲泊帕治疗期间的不良反应轻微且短暂，说明艾曲泊帕可作为淋巴瘤患者CIT治疗的安全有效选择。目前国内外有多项关于艾曲泊帕治疗CIT的II/III期研究(NCT02093325、NCT01147809)正在进行中，包括中国血液病研究所开展的NCT04600960研究[11]。期待这些前瞻性研究的最终结果，也期待艾曲泊帕给淋巴瘤CIT患者带来更多获益。

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