急性早幼粒细胞白血病(APL)是急性髓系白血病的一种特殊类型，患者常伴发与血小板减少和凝血功能障碍相关的严重出血。目前，包括三氧化二砷(As2O3)、全反式维甲酸(ATRA)和化疗的方案可使APL患者的完全缓解(CR)率达到90%-100%，长期生存率达到86%-97%。 出血是患者早期死亡(ED)的主要原因，白细胞(WBC)计数高、乳酸脱氢酶水平高、纤维蛋白原低、凝血酶原时间(PT)和活化部分凝血活酶时间(APTT)延长以及APL分化综合征(APL-DS)与严重出血相关，低纤维蛋白原血症引起的颅内出血(ICH)更为严重。此外，大型研究数据表明，延迟使用ATRA是导致ED的主要因素。 有研究者进行了一项回顾性研究，在这项研究中，研究者描述了口服As2O3治疗新诊断APL患者的入院ED发生率、特征和预后指标。小编将其主要内容整理如下，供广大读者参考。 研究方法 使用香港医院管理局的临床数据分析与报告系统检索于2007年1月1日至2020年4月30日在香港的18家公立医院就诊的新诊断APL患者的临床数据，包括疾病诊断、首次入院时间、性别、年龄、第一次ATRA给药时间、死亡时间以及死亡原因。同时还系统检索了基本实验室数据，包括全血细胞计数、PT、APTT、以及纤维蛋白原和D-二聚体的水平。 从2007年至2012年，诱导方案为ATRA(每天45mg/m2，持续42天)联合/不联合柔红霉素。从2013年起，诱导方案为ATRA和口服As2O3。 ED定义为就诊30天内死亡。30天生存期(Thirty-day survival)定义为30天内从诊断到死亡的天数。OS定义为从诊断到死亡或最后一次随访的时间。30天后OS定义为从就诊第31天到死亡或最后一次随访的时间。数据统计截止时间为2020年12月31日。主要研究终点为ED和30天生存情况，次要研究终点为OS和30天后OS。 研究结果 患者特征 在研究期间，共358例患者被诊断为APL，中位年龄为48(范围：1-97)岁。29例患者(8.1%)就诊时年龄<18岁。306例患者(85.5%)就诊于地区中心医院，52例患者(14.5%)就诊于香港唯一的APL四级转诊中心香港玛丽医院(QMH)。大多数患者在就诊时有凝血功能障碍，出现纤维蛋白原<1.5g、PT>16秒和APTT>40秒的患者分别占50.8%、28%和3.4%。 ED情况 287例患者(80.2%)在入院后24小时内给予ATRA治疗。56例患者(15.6%)发生ED，其中QMH有4例患者死亡(7.1%)，其他地区中心医院有52例患者死亡(92.9%)。值得注意的是，这些患者从入院到第一次ATRA给药的中位时间为入院24小时内(范围：6-192小时)，在地区中心医院和QMH就诊的患者中，从入院到第一次ATRA给药的时间没有显著的统计学差异(P=0.38)。 患者死亡的主要原因是ICH(25例患者，44.6%)、APL-DS相关并发症(非心源性肺水肿、肺出血和急性肾功能衰竭;23例患者;41.1%)和感染(8例患者;14.3%)。11例患者(3.1%)在入院2天内死亡(ICH，n=6;APL-DS，n=4;感染，n=1)，22例患者(6.2%)在入院第3-7天死亡(ICH，n=12;APL-DS，n=8;感染，n=2)，23例患者(6.4%)在入院第8-30天死亡(ICH，n=7;APL-DS，n=11;感染，n=5)。大多数死亡事件发生在50-59岁的患者中(n=16;28.6%)，其次是60-69岁的患者(n=13;23.2%)。患者死亡的主要原因因年龄而异：<50岁患者主要为ICH，≥50岁患者主要为APL-DS相关并发症(P=0.003)。 多变量分析显示，与ED显著相关的因素包括男性(P=0.01)、白细胞计数≥10×109/L(P=0.03)、纤维蛋白原<1.5g/L(P=0.02)和入院>24小时给予ATRA(P<0.001)。 30天生存率 第2、7和30天的OS率分别为96.9%、90.8%和84.4%。在单变量分析中，较差的30天生存率与男性(P=0.02)、年龄≥50岁(P=0.01)、白细胞计数≥10×109/L(P<0.001)、PT≥16秒(P<0.001)、APTT≥40秒(P=0.02)、纤维蛋白原<1.5g/L(P=0.002)和入院>24小时给予ATRA显著相关。在多变量分析中，男性(P=0.01)、白细胞计数≥10×109/L(P=0.03)、纤维蛋白原<1.5g/L(P=0.02)和入院>24小时给予ATRA(P<0.001)仍然是显著的不良预后因素。 与在地区中心医院诊断的患者相比，在QMH诊断的患者的30天生存具有明显的改善趋势(HR：0.48;95% CI：0.16-2.21;P=0.11)。共35例患者(地区中心医院30例，QMH 5例)具有3个危险因素，包括男性、WBC≥10×109/L、纤维蛋白原<1.5g/L，其中13例死亡(均在地区中心医院)。 与2007年至2012年诊断的患者相比，2013年至2020年诊断患者的30天生存率存在显著的改善趋势(HR：0.69;95% CI：0.41-1.16;P=0.16)。研究者对延迟ATRA给药的影响也进行了亚组分析，在男性(HR：2.22;95% CI：1.10-4.54;P=0.03)、女性(HR：3.64;95% CI：1.54-8.56;P=0.03)、WBC计数>10×109/L(HR：3.79;95% CI：1.86-7.72;P<0.001)、WBC计数≤10×109/L(HR：2.32;95% CI：1.01-5.38;P=0.048)和纤维蛋白原<1.5g/L(HR：3.20;95% CI：1.62-6.29;P=0.001)的患者中，入院>24小时给予ATRA与较差的30天生存率相关(HR：2.22;95% CI：1.10-4.54;P=0.03)。在纤维蛋白原≥1.5g/L的患者中，入院>24小时给予ATRA不影响患者的30天生存率(P=0.20)。 OS率 中位随访47(范围：0-166)个月后，5年和10年OS率分别为68.6%和61.2%。在单变量分析中，较差的OS与男性(P=0.001)、年龄≥50岁(P<0.001)、白细胞计数≥10×109/L(P<0.001)和PT≥16秒显著相关(P=0.001)。在多变量分析中，男性(P<0.001)、年龄≥50岁(P<0.001)、白细胞计数≥10×109/L(P=0.004)仍然是显著的不良预后因素。 30天后生存率 5年和10年30天后生存率分别为81.3%和72.5%。在单变量分析中，较差的30天后生存率与男性(P=0.01)、年龄≥50岁(P=0.001)、白细胞计数≥10×109/L(P=0.002)和纤维蛋白原≥1.5g/L(P=0.02)显著相关。在多变量分析中，年龄≥50岁(P=0.001)、白细胞计数≥10×109/L(P=0.002)和纤维蛋白原≥1.5g/L(P=0.02)仍然是显著的不良预后因素。 研究结论 在该研究中，研究者评估了新诊断APL患者早期死亡的临床特征和危险因素，发现ATRA给药延迟和低纤维蛋白原血症是早期死亡的主要预测因素，因此早期给予ATRA(入院24小时内)和纠正凝血异常(包括低纤维蛋白原血症)是减少早期死亡发生的关键。

老年急性髓系白血病(AML)患者由于其脏器功能、合并症、体能状态等原因，大多无法耐受强化诱导治疗，整体预后较差，生存期相对较短。在临床实践中，越来越多的老年AML患者采取低强度诱导治疗。但老年AML患者是否真的能从这种低强度的治疗中获益，目前仍缺乏循证医学证据。基于此，有研究者进行了分析，以比较低强度诱导治疗和强化诱导治疗在老年AML患者中的疗效差异。 研究方法 研究者开展了一项多中心、回顾性研究，该研究纳入了2008年至2012年来自6个中心的1292例AML患者。研究者采用AML复合模型(AML-CM;根据高龄、合并症负担增加和不良的细胞遗传学风险三个因素分层)将患者分为低危、中危、高危三个不同的预后组。此外，研究者还分析了一项前瞻性研究队列的结果，该前瞻性研究纳入了2013年至2017年来自13个中心的695例AML患者。主要目的是为了比较老年AML患者采用低强度诱导治疗和强化诱导治疗的结果差异。 研究结果 多中心、回顾性队列研究的结果显示，接受低强度诱导治疗的AML患者大多年龄较大，合并症较多，合并不良细胞遗传学更为常见，体能状态评分(KPS)更差。依据AML-CM将患者分为4-6分(低危组)、7-9分(中危组)和≥10分(高危)3个亚组。研究结果显示，在低危、中位和高危老年AML患者中，低强度诱导治疗与更高的死亡风险相关，另外，即使在高龄(70-79岁)的AML患者中，接受低强度诱导治疗与强化诱导治疗的患者相比，仍然与更高的死亡风险相关。 在前瞻性队列中，接受低强度诱导治疗与强化诱导治疗的老年AML患者在基线生活质量(QOL)、老年人状态评估(GA)和患者期望的治疗结果等特征分布均衡。研究结果显示，接受低强度诱导治疗同样与患者的死亡风险较高相关。然而，在调整了年龄、医生指定的体能状态(KPS)以及患者治愈机会的模型中，接受低强度诱导治疗和强化诱导治疗患者的死亡风险和QOL相似，但接受低强度诱导治疗的患者具有较短的住院时间(LOH)。 研究结论 上述多中心回顾性队列和前瞻性队列的研究结果显示，对于由年龄、合并症和细胞遗传学定义的三个预后分层亚组的老年AML患者而言，低强度诱导治疗比强化诱导治疗增加了死亡率。因此，该研究结果对老年(包括70-79岁高龄或存在多种合并症)AML患者，接受低强度诱导治疗的生存和QOL获益(LOH 除外)提出了质疑。

目前中国淋巴瘤患者的总体生存情况较欧美发达国家仍有明显差距，5年总生存(OS)率依然较低。郑州大学第一附属医院开展了一项研究对初治滤泡性淋巴瘤(FL)患者的预后进行了统计，显示我院初治FL患者的5年OS率为74.1%，与欧美发达国家FL患者超过90%的5年OS率仍存在差距。很多淋巴瘤患者存在就诊较晚、误诊、无法完成治疗疗程的情况，影响了预后。目前免疫化疗依然是淋巴瘤的重要治疗手段，自本世纪初利妥昔单抗、蒽环类药物的出现显著改善免疫化疗疗效以来，淋巴瘤患者的生存质量得到了显著提升。但目前淋巴瘤患者仍存在一些未被满足的需求，相关研究也仍在探索如何进一步改善淋巴瘤的治疗方案。 “无化疗方案”是近年来淋巴瘤领域中的热点话题，以小分子靶向药物为基础的无化疗方案目前已在慢性淋巴细胞白血病(CLL)等血液系统恶性肿瘤中取得一定突破。近年来，相关研究也在探索无化疗方案在淋巴瘤中的使用前景。其中抗CD20单抗利妥昔单抗联合免疫调节剂来那度胺的R2方案已在FL中展现出较好疗效，其相比于传统免疫化疗方案也展现出了更出色的安全性。无化疗方案将会是未来淋巴瘤治疗中值得关注的一个探索方向。   FL是一种惰性淋巴瘤，患者的生存时间较长，中位OS超过8年。但是FL也是一种难以治愈的疾病，大部分FL患者在疾病缓解后会再次复发。经过反复的复发FL患者的生存时间会大幅减少，同时逐渐失去合适的治疗选择。此外，部分FL患者会出现早期疾病进展。约20%的FL患者会在治疗开始后24个月内出现疾病进展(POD24)，这部分患者的生存较差，5年OS率仅为50%，显著低于非POD24的FL患者约90%的五年OS率。因此目前FL的治疗目标是尽可能地延长患者的无进展生存期(PFS)，改善患者的生活质量，推迟FL的复发。 由于FL患者会出现反复复发，复发FL患者往往需要接受多线免疫治疗。且FL的中位发病年龄较大，达到59岁，部分FL患者的体能情况相对较差。免疫化疗治疗带来的毒副反应对于年龄较大、体能情况较差的FL患者是较大的治疗负担。相比于传统的免疫化疗方案，无化疗方案具有毒副反应发生率低、安全性好的优点。因此临床上可以根据FL患者的体能状态采取分层治疗策略，对于体能状况能够耐受化疗的FL患者，可采用免疫化疗方案尽可能延长PFS;而对于体能情况较差的FL患者，无化疗方案可以减轻治疗负担，改善生存质量，提供更好的治疗选择。 由于FL的治疗困境反复复发和早期疾病进展，因此一线治疗对于FL患者尤为重要，需尽可能延长FL患者的PFS，降低复发风险。新型抗CD20单抗奥妥珠单抗在初治FL中展现出了较好的疗效，其使用前景值得关注。作为首个糖基化工程制成的II型人源化抗CD20单抗，奥妥珠单抗相比于I型抗CD20单抗利妥昔单抗具有疗效上的优势。GALLIUM研究比较了奥妥珠单抗联合化疗方案和传统的利妥昔单抗联合化疗在初治CD20阳性FL患者中的疗效，研究发现相比于利妥昔单抗联合化疗方案，奥妥珠单抗联合化疗方案化疗使FL患者的进展、复发和死亡风险下降了34%，使POD24事件的相对风险下降了46%。安全性方面两种方案无显著差异。奥妥珠单抗联合化疗方案评估的PFS显著更佳，为初治FL患者带来更多生存获益。目前奥妥珠单抗已在国内获批联合化疗方案用于FL患者的一线治疗，将为初治FL患者带来更好的治疗选择。 由于目前FL大部分治疗方案包含利妥昔单抗，利妥昔单抗难治的FL患者的治疗选择相对有限。对于这部分复发难治FL患者，奥妥珠单抗同样提供了新的治疗选择。GADOLIN研究结果显示，相比于苯达莫司汀单药方案，奥妥珠单抗联合苯达莫司汀方案显著改善了复发难治FL患者的PFS(中位PFS：25.3个月 vs 14.0个月)，同时延长了OS(中位OS：未达到 vs 53.9个月)。该方案在复发难治FL患者中安全性良好，研究中未发生非预期的安全性事件。奥妥珠单抗联合苯达莫司汀方案将为复发难治FL患者，尤其是利妥昔单抗难治的FL患者带来新的治疗希望。 除奥妥珠单抗外，近年来诞生的众多其他新药也在FL中具有较好的治疗前景。对于复发难治FL患者，PI3K抑制剂Copanlisib、Duvelisib、Idelalisib、Umbralisib，EZH2抑制剂Tazemetostat已被FDA获批用于复发难治FL的后线治疗。此外，Bcl-2抑制剂ABT-199、靶向CD79b蛋白的抗体偶联药物Polatuzumab Vedotin、CD20/CD3双特异性抗体Mosunetuzumab，针对CD19靶点的嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)治疗等新药在FL中的使用前景也值得关注。期待未来FL治疗领域中能够诞生更多新药，为FL患者带来更好的治疗选择，提供更多临床获益。 相比于传统的免疫化疗方案，无化疗方案具有毒副反应发生率低，安全性好的优势。RELEVANCE研究对比了R2方案和利妥昔单抗联合化疗方案在初治FL患者中的疗效和安全性。研究结果显示虽然R2方案并未展现出疗效上的优势(3年PFS率：77% vs 78%)，但是R2方案安全性更好，3-4级中性粒细胞减少症(32% vs 50%)和所有级别发热性中性粒细胞减少症(2% vs 7%)发生率更低，可改善FL患者在较长病程治疗中的生活质量。 除R2方案外，奥妥珠单抗联合来那度胺(Glen)的无化疗方案也在FL中展现出了可观的治疗前景。美国MD安德森癌症中心开展一项II期研究探索了Glen方案(奥妥珠单抗：第1周期第1、8、15天，第2-6周期第1天，第8-30周期中偶数周期第1天1000mg，28天1周期;来那度胺：第1-6周期第1-21天20mg)序贯奥妥珠单抗维持治疗在初治FL患者中的疗效。研究纳入的FL患者64%为IV期患者，42%的患者FLIPI评分高危(3-5分)，34%的患者具有巨大肿块。2020年ASCO大会上公布的研究结果显示，中位随访25个月时，Glen方案治疗初治FL的总缓解率(ORR)达到96%，完全缓解(CR)率达到94%。虽然该研究随访时间较短，但是Glen方案在初治FL患者中展现出的出色疗效值得关注。 MD安德森癌症中心同样开展了一项II期研究探索了Glen方案(奥妥珠单抗：第1周期第1、8、15、22天，随后周期的第1天1000mg，28天1周期;来那度胺：每个周期第2-22天20mg)在复发难治FL中的疗效。2020年ASCO大会上公布的研究结果显示，中位随访17.7个月时，Glen方案治疗复发难治FL的ORR达到100%，CR率达到75%。对于先前利妥昔单抗难治的FL患者，Glen方案同样是可行的治疗选择。期待未来相关III期研究的开展能够进一步证实Glen方案在FL中的出色疗效，为FL带来更出色的无化疗方案治疗选择，也为广大FL患者带来更多临床获益。

目　　录 第一章　总　　则 第二章　考试和注册 第三章　执业规则 第四章　培训和考核 第五章　保障措施 第六章　法律责任 第七章　附　　则 第一章　总　　则 第一条　为了保障医师合法权益，规范医师执业行为，加强医师队伍建设，保护人民健康，推进健康中国建设，制定本法。 第二条　本法所称医师，是指依法取得医师资格，经注册在医疗卫生机构中执业的专业医务人员，包括执业医师和执业助理医师。 第三条　医师应当坚持人民至上、生命至上，发扬人道主义精神，弘扬敬佑生命、救死扶伤、甘于奉献、大爱无疆的崇高职业精神，恪守职业道德，遵守执业规范，提高执业水平，履行防病治病、保护人民健康的神圣职责。 医师依法执业，受法律保护。医师的人格尊严、人身安全不受侵犯。 第四条　国务院卫生健康主管部门负责全国的医师管理工作。国务院教育、人力资源社会保障、中医药等有关部门在各自职责范围内负责有关的医师管理工作。 县级以上地方人民政府卫生健康主管部门负责本行政区域内的医师管理工作。县级以上地方人民政府教育、人力资源社会保障、中医药等有关部门在各自职责范围内负责有关的医师管理工作。 第五条　每年8月19日为中国医师节。 对在医疗卫生服务工作中做出突出贡献的医师，按照国家有关规定给予表彰、奖励。 全社会应当尊重医师。各级人民政府应当关心爱护医师，弘扬先进事迹，加强业务培训，支持开拓创新，帮助解决困难，推动在全社会广泛形成尊医重卫的良好氛围。 第六条　国家建立健全医师医学专业技术职称设置、评定和岗位聘任制度，将职业道德、专业实践能力和工作业绩作为重要条件，科学设置有关评定、聘任标准。 第七条　医师可以依法组织和参加医师协会等有关行业组织、专业学术团体。 医师协会等有关行业组织应当加强行业自律和医师执业规范，维护医师合法权益，协助卫生健康主管部门和其他有关部门开展相关工作。 第二章　考试和注册 第八条　国家实行医师资格考试制度。 医师资格考试分为执业医师资格考试和执业助理医师资格考试。医师资格考试由省级以上人民政府卫生健康主管部门组织实施。 医师资格考试的类别和具体办法，由国务院卫生健康主管部门制定。 第九条　具有下列条件之一的，可以参加执业医师资格考试： （一）具有高等学校相关医学专业本科以上学历，在执业医师指导下，在医疗卫生机构中参加医学专业工作实践满一年； （二）具有高等学校相关医学专业专科学历，取得执业助理医师执业证书后，在医疗卫生机构中执业满二年。 第十条　具有高等学校相关医学专业专科以上学历，在执业医师指导下，在医疗卫生机构中参加医学专业工作实践满一年的，可以参加执业助理医师资格考试。 第十一条　以师承方式学习中医满三年，或者经多年实践医术确有专长的，经县级以上人民政府卫生健康主管部门委托的中医药专业组织或者医疗卫生机构考核合格并推荐，可以参加中医医师资格考试。 以师承方式学习中医或者经多年实践，医术确有专长的，由至少二名中医医师推荐，经省级人民政府中医药主管部门组织实践技能和效果考核合格后，即可取得中医医师资格及相应的资格证书。 本条规定的相关考试、考核办法，由国务院中医药主管部门拟订，报国务院卫生健康主管部门审核、发布。 第十二条　医师资格考试成绩合格，取得执业医师资格或者执业助理医师资格，发给医师资格证书。 第十三条　国家实行医师执业注册制度。 取得医师资格的，可以向所在地县级以上地方人民政府卫生健康主管部门申请注册。医疗卫生机构可以为本机构中的申请人集体办理注册手续。 除有本法规定不予注册的情形外，卫生健康主管部门应当自受理申请之日起二十个工作日内准予注册，将注册信息录入国家信息平台，并发给医师执业证书。 未注册取得医师执业证书，不得从事医师执业活动。 医师执业注册管理的具体办法，由国务院卫生健康主管部门制定。 第十四条　医师经注册后，可以在医疗卫生机构中按照注册的执业地点、执业类别、执业范围执业，从事相应的医疗卫生服务。 中医、中西医结合医师可以在医疗机构中的中医科、中西医结合科或者其他临床科室按照注册的执业类别、执业范围执业。 医师经相关专业培训和考核合格，可以增加执业范围。法律、行政法规对医师从事特定范围执业活动的资质条件有规定的，从其规定。 经考试取得医师资格的中医医师按照国家有关规定，经培训和考核合格，在执业活动中可以采用与其专业相关的西医药技术方法。西医医师按照国家有关规定，经培训和考核合格，在执业活动中可以采用与其专业相关的中医药技术方法。 第十五条　医师在二个以上医疗卫生机构定期执业的，应当以一个医疗卫生机构为主，并按照国家有关规定办理相关手续。国家鼓励医师定期定点到县级以下医疗卫生机构，包括乡镇卫生院、村卫生室、社区卫生服务中心等，提供医疗卫生服务，主执业机构应当支持并提供便利。 卫生健康主管部门、医疗卫生机构应当加强对有关医师的监督管理，规范其执业行为，保证医疗卫生服务质量。 第十六条　有下列情形之一的，不予注册： （一）无民事行为能力或者限制民事行为能力； （二）受刑事处罚，刑罚执行完毕不满二年或者被依法禁止从事医师职业的期限未满； （三）被吊销医师执业证书不满二年； （四）因医师定期考核不合格被注销注册不满一年； （五）法律、行政法规规定不得从事医疗卫生服务的其他情形。 受理申请的卫生健康主管部门对不予注册的，应当自受理申请之日起二十个工作日内书面通知申请人和其所在医疗卫生机构，并说明理由。 第十七条　医师注册后有下列情形之一的，注销注册，废止医师执业证书： （一）死亡； （二）受刑事处罚； （三）被吊销医师执业证书； （四）医师定期考核不合格，暂停执业活动期满，再次考核仍不合格； （五）中止医师执业活动满二年； （六）法律、行政法规规定不得从事医疗卫生服务或者应当办理注销手续的其他情形。 有前款规定情形的，医师所在医疗卫生机构应当在三十日内报告准予注册的卫生健康主管部门；卫生健康主管部门依职权发现医师有前款规定情形的，应当及时通报准予注册的卫生健康主管部门。准予注册的卫生健康主管部门应当及时注销注册，废止医师执业证书。 第十八条　医师变更执业地点、执业类别、执业范围等注册事项的，应当依照本法规定到准予注册的卫生健康主管部门办理变更注册手续。 医师从事下列活动的，可以不办理相关变更注册手续： （一）参加规范化培训、进修、对口支援、会诊、突发事件医疗救援、慈善或者其他公益性医疗、义诊； （二）承担国家任务或者参加政府组织的重要活动等； （三）在医疗联合体内的医疗机构中执业。 第十九条　中止医师执业活动二年以上或者本法规定不予注册的情形消失，申请重新执业的，应当由县级以上人民政府卫生健康主管部门或者其委托的医疗卫生机构、行业组织考核合格，并依照本法规定重新注册。 第二十条　医师个体行医应当依法办理审批或者备案手续。 执业医师个体行医，须经注册后在医疗卫生机构中执业满五年；但是，依照本法第十一条第二款规定取得中医医师资格的人员，按照考核内容进行执业注册后，即可在注册的执业范围内个体行医。 县级以上地方人民政府卫生健康主管部门对个体行医的医师，应当按照国家有关规定实施监督检查，发现有本法规定注销注册的情形的，应当及时注销注册，废止医师执业证书。 第二十一条　县级以上地方人民政府卫生健康主管部门应当将准予注册和注销注册的人员名单及时予以公告，由省级人民政府卫生健康主管部门汇总，报国务院卫生健康主管部门备案，并按照规定通过网站提供医师注册信息查询服务。 第三章　执业规则 第二十二条　医师在执业活动中享有下列权利： （一）在注册的执业范围内，按照有关规范进行医学诊查、疾病调查、医学处置、出具相应的医学证明文件，选择合理的医疗、预防、保健方案； （二）获取劳动报酬，享受国家规定的福利待遇，按照规定参加社会保险并享受相应待遇； （三）获得符合国家规定标准的执业基本条件和职业防护装备； （四）从事医学教育、研究、学术交流； （五）参加专业培训，接受继续医学教育； （六）对所在医疗卫生机构和卫生健康主管部门的工作提出意见和建议，依法参与所在机构的民主管理； （七）法律、法规规定的其他权利。 第二十三条　医师在执业活动中履行下列义务： （一）树立敬业精神，恪守职业道德，履行医师职责，尽职尽责救治患者，执行疫情防控等公共卫生措施； （二）遵循临床诊疗指南，遵守临床技术操作规范和医学伦理规范等； （三）尊重、关心、爱护患者，依法保护患者隐私和个人信息； （四）努力钻研业务，更新知识，提高医学专业技术能力和水平，提升医疗卫生服务质量； （五）宣传推广与岗位相适应的健康科普知识，对患者及公众进行健康教育和健康指导； （六）法律、法规规定的其他义务。 第二十四条　医师实施医疗、预防、保健措施，签署有关医学证明文件，必须亲自诊查、调查，并按照规定及时填写病历等医学文书，不得隐匿、伪造、篡改或者擅自销毁病历等医学文书及有关资料。 医师不得出具虚假医学证明文件以及与自己执业范围无关或者与执业类别不相符的医学证明文件。 第二十五条　医师在诊疗活动中应当向患者说明病情、医疗措施和其他需要告知的事项。需要实施手术、特殊检查、特殊治疗的，医师应当及时向患者具体说明医疗风险、替代医疗方案等情况，并取得其明确同意；不能或者不宜向患者说明的，应当向患者的近亲属说明，并取得其明确同意。 第二十六条　医师开展药物、医疗器械临床试验和其他医学临床研究应当符合国家有关规定，遵守医学伦理规范，依法通过伦理审查，取得书面知情同意。 第二十七条　对需要紧急救治的患者，医师应当采取紧急措施进行诊治，不得拒绝急救处置。 因抢救生命垂危的患者等紧急情况，不能取得患者或者其近亲属意见的，经医疗机构负责人或者授权的负责人批准，可以立即实施相应的医疗措施。 国家鼓励医师积极参与公共交通工具等公共场所急救服务；医师因自愿实施急救造成受助人损害的，不承担民事责任。 第二十八条　医师应当使用经依法批准或者备案的药品、消毒药剂、医疗器械，采用合法、合规、科学的诊疗方法。 除按照规范用于诊断治疗外，不得使用麻醉药品、医疗用毒性药品、精神药品、放射性药品等。 第二十九条　医师应当坚持安全有效、经济合理的用药原则，遵循药品临床应用指导原则、临床诊疗指南和药品说明书等合理用药。 在尚无有效或者更好治疗手段等特殊情况下，医师取得患者明确知情同意后，可以采用药品说明书中未明确但具有循证医学证据的药品用法实施治疗。医疗机构应当建立管理制度，对医师处方、用药医嘱的适宜性进行审核，严格规范医师用药行为。 第三十条　执业医师按照国家有关规定，经所在医疗卫生机构同意，可以通过互联网等信息技术提供部分常见病、慢性病复诊等适宜的医疗卫生服务。国家支持医疗卫生机构之间利用互联网等信息技术开展远程医疗合作。 第三十一条　医师不得利用职务之便，索要、非法收受财物或者牟取其他不正当利益；不得对患者实施不必要的检查、治疗。 第三十二条　遇有自然灾害、事故灾难、公共卫生事件和社会安全事件等严重威胁人民生命健康的突发事件时，县级以上人民政府卫生健康主管部门根据需要组织医师参与卫生应急处置和医疗救治，医师应当服从调遣。 第三十三条　在执业活动中有下列情形之一的，医师应当按照有关规定及时向所在医疗卫生机构或者有关部门、机构报告： （一）发现传染病、突发不明原因疾病或者异常健康事件； （二）发生或者发现医疗事故； （三）发现可能与药品、医疗器械有关的不良反应或者不良事件； （四）发现假药或者劣药； （五）发现患者涉嫌伤害事件或者非正常死亡； （六）法律、法规规定的其他情形。 第三十四条　执业助理医师应当在执业医师的指导下，在医疗卫生机构中按照注册的执业类别、执业范围执业。 在乡、民族乡、镇和村医疗卫生机构以及艰苦边远地区县级医疗卫生机构中执业的执业助理医师，可以根据医疗卫生服务情况和本人实践经验，独立从事一般的执业活动。 第三十五条

北京一中院(第一中级人民法院)在2019年发布了《北京一中院医疗损害责任纠纷审判白皮书》，总结了该院近8年审理的医疗损害责任纠纷案件，并且发布了十大典型案例。 这些具有指导意义的案件对于未来医疗损害责任纠纷案件的审理是非常重要的，可以说，是以后案件审理的指引。从中，临床医生能学到些什么呢?本周分享的案件是一个关于转诊延误的病例。 案件回顾 李某于2016年1月5日因病到A医院治疗。1月8日11时，A医院对李某局麻下行左侧腹股沟斜疝无张力修补术，术中出现一过性言语不利等症状，经治科室于12时40分申请神经内科会诊并进行治疗。 当日16时，李某出现右侧肢体活动不利等症状。17时30分，A医院向李某家属做出了建议转上级医院诊治告知。22时转至B医院急诊。1月9日转至C医院住院治疗，诊断为急性脑梗死等。 事后，李某以A医院存在过错为由将其诉至法院。 鉴定意见载明：医方在患者“首症”出现后的5小时向患者家属做出建议转上级医院诊治的告知，此后又延迟了4小时33分钟的时间方予转院，该延迟因素由谁所致及相应责任比例应由法院进行认定。 裁判要旨 本案的焦点问题是延迟因素的过错方是谁的问题。 A医院在17:30建议转院，李某家属听取后表示需要商量。A医院有数次与李某家属沟通转院一事，李某家属在与医生多次沟通后，才在22:00左右同意转院。上述期间，A医院履行了告知义务，而是否转院的主动权应系李某家属决定，在A医院医生多次解释后，李某家属才同意转院，故此该延迟因素主要系李某家属所致。 A医院在履行转诊附随义务中，在患者“首症”出现后的5小时向患者家属做出建议转上级医院诊治的告知，未能及时消除李某家属对转院的各种疑虑，导致李某家属对转院的迟疑，对此，医院对造成转院迟延的发生存在次要责任。 故法院酌定医院对李某的损害后果承担15%的责任。 转院制度是如何规定的? 每个医院都有自己的转院规定，具体流程，其核心内容来自于原卫生部制定的《医院工作制度》、《医院工作人员岗位职责》和《医院工作制度的补充规定》。 对于转院，卫生部的制度是这样的： 1.医院因限于技术和设备条件，对不能诊治的病员，由科内讨论或由科主任提出，经医疗管理部门、或主管业务副院长、或医院总值班批准，提前与转入医院联系，征得同意后方可转院。 2. 病员转院应向患者本人或家属充分告知，如估计途中可能加重病情或死亡者，应留院处置，待病情稳定或危险过后，再行转院。 3. 较重病人转院时应派医护人员护送。病员转院时，应将病历摘要随病员转去。病员在转入医院出院时，应写治疗小结，交病案室，退回转出医院。转入疗养院的病员只带病历摘要。 大家一起来划划重点： 1.危重患者转院需要领导同意，从科主任到总值班/医务处/主管院长; 2.转院前要先与转入医院联系，征得同意; 3.转院前患方要知情同意; 4.病情不稳定、途中转运风险大的患者，需留院待病情稳定后再转院; 5.重症患者应派医护人员护送; 6.转院时，应将病历摘要随患者转去。 法律界在描述转院这一情况时，认为行为涉及的主要权利义务，主要涉及三方，即转出医疗机构、转入医疗机构和患者。各自有自己的权利，也需要履行相应的义务。 转出医疗机构履行转院审核义务 医疗机构在接诊后对于不适宜在本级医疗机构进行诊疗的患者，应当及时进行转院审核，依法作出转院意见。转院意见一经作出，开具转院证明即发生法律效力，产生变更医疗合同法律关系的效果，但不能直接消灭转出医疗机构与患者之间的诊疗合同关系。 患者有转院知情同意权 医务人员应当就转院证明中的重要事项向患者进行说明，患者在知晓医务人员对其病情的判断、对转入医疗机构的建议，以及接受或拒绝转院的法律后果进行综合判断的基础上，作出是否同意转院的决定 。 转出医疗机构的继续诊疗义务与协助义务 患者在同意转院之前，转出医疗机构必须按照合同约定提供与自身诊疗水平相符合的医疗服务;在同意转院之后，转出医疗机构仍然需要提供必要的协助，包括病历资料的对接、转入医疗机构相关资源的占用状况的确认及转运途中必要生命维持设施与人员的提供等。患者拒绝转院的，转出医疗机构在诊疗合同完全履行之前，不得自行终止法律关系。 转入医疗机构的优先诊疗义务 转入医疗机构应当预留出一定比例的医疗资源，用于接收转院患者，如优先安排床位、优先预约检查等。转入医疗机构认为转出医疗机构的转院意见确有不当的，不得拒绝履行优先诊疗义务。 简单总结一下，给医疗机构工作的小伙伴划划要点： 1.需不需要转院，医方要做决定，并且要及时作出决定; 2.医方作出决定后要与患方沟通，患方知情同意(最好有记录，有签字，录音录像更佳); 3.患方同意转院后，要先联系好转入医院(可以患方自行联系)，安排好转院车辆(可用120); 4.医方应提供病历摘要，必要时提供医护陪同转院(特别是医方救护车转运时); 5.医方需要与转入医疗机构做好交接，病历资料、病情、已实施治疗方案等(文字版、手机沟通); 6.转院之前，医方做好转院准备，仍旧要积极救治，不能消极等待，这时医疗合同尚未终止; 7.患方拒绝转院，决绝离院，医方仍旧要尽力积极救治，不能单方面解除医疗合同。 如果是转入医疗机构，没有床位或收治能力就不要同意患者转入，如果同意患者转入就必须给予安排，优先检查、治疗。 遇到犹犹豫豫，要走不走的患者该怎么办? 虽然指导案件中没有透露过多的细节，但是可以想象出医方在术中出现并发症后，犹豫了数小时才建议转院。医方想让患者走，患方在犹豫是否要转院，数小时就过去了，可以说错过了疾病治疗的最佳时机。而转至第二家医院短时间后，再次转到第三家医院，转院前是否有提前沟通，也存质疑。 图源：摄图网 临床上常常遇到转院时，犹犹豫豫、举棋不定，列出各种理由的患方。有的患者认为医院在推诿，质疑医院的决定，不愿意转;有的家属怕折腾，到新医院就医难，花费多，又不愿意直接否定转院，犹犹豫豫;有的家属不做主，非要等能做主的到场。 遇到这种患者应该怎么做? 首先，最需要坚守的原则是救治不能停。无论患者转或不转，无论医方能或不能，只要家属不放弃，都要尽全力救治。 其次，告知一定要充分。曾经见过类似本案中的情况，一个急诊重症患者需要转院，家属人数众多，犹犹豫豫，一会儿同意转院，一会儿又不转，一会要检查治疗，一会儿又说再等等。 于是，医生的病程记录上数页都是记录沟通内容的，一直到患者最终转走。每一次沟通都记录在案，反映了患方整个犹豫等待的过程。每次记录包括准确的沟通时间、沟通地点、与患方哪个家属沟通的，医生向患方交代了哪些内容，家属是如何回应的。几点几分开具了何种检查，何种药物，交给了哪位家属，家属是否立即交费，几点几分催促家属，家属回应内容是什么。还描述了目前检查、治疗的目的是什么，基于哪个指南或诊疗规范，转院的目的、不转院的后果，非常详细。 并且，所有医方向患方交代的事项都有患方家属签名，做出转院或不转院的决定都有签名。那是我看过的最经典的转院前沟通记录，很少有医生能达到这种程度。当然，也可能是面对特定患者的非常做法，毕竟这样的记录会浪费大量的时间，也许是医生看出了这个患者家属有着特殊的想法，高风险所在。 最后，一定要在患者病情比较稳定的时候实施转运。如果不太稳定，要先留院给予救治措施，稳定后再转运。这一点很重要，不要认为人没有死在自己医院就没有责任或责任很小。危重患者不能由家属自行转院，一定要呼叫救护车转院。 在北京这种大城市，好医院很多，医疗水平参差不齐，每天都有很多患者转院，上转下、下转上、综合转专科、专科专综合，风险无处不在，小心谨慎才能长久。

CLL患者用药后可能出现克隆演变、旁路活化、微环境变化导致耐药。其中克隆演变最常见的为BTK抑制剂和Bcl-2抑制剂的获得性耐药，约占CLL获得性耐药的80%。为克服CLL患者的耐药，目前针对CLL的用药序列、新一代药物的使用、新治疗方式的运用进行了许多探索。 复发难治CLL的用药序列 杨申淼教授表示，2020年ASH大会针对CLL患者的用药序列进行了详细的探讨，大会上发表的3篇研究分别针对一线免疫化疗、一线无化疗方案、一线维奈克拉治疗后复发开展了研究探索。复发CLL的治疗选择需要考虑到患者的基本情况、疾病特征、先前治疗选择，治疗安全性等因素。 2020ASH大会上三项复发难治CLL用药序列相关研究 目前针对免疫化疗后耐药的CLL患者存在较多的治疗选择，RESONATE研究头对头比较了BTK抑制剂伊布替尼和抗CD20单抗Ofatumumab治疗复发难治CLL的疗效。该研究公布的6年随访结果显示：伊布替尼治疗复发难治CLL的中位无进展生存期(PFS)显著优于Ofatumumab(44.1个月 vs 8.1个月)，两组患者的总生存期(OS)未见明显差异。与免疫化疗二线治疗CLL的真实世界研究数据相比，RESONATE研究中伊布替尼组患者也展现出了显著的生存优势。 除伊布替尼外，其他BTK抑制剂也在复发难治CLL中展现出较好的疗效。ASCEND研究探索了BTK抑制剂Acalabrutinib在复发难治CLL中的疗效。研究结果显示：Acalabrutinib治疗R/R CLL可以进一步改善患者的PFS，且耐受性良好。目前Acalabrutinib已在美国获批用于复发难治CLL的治疗。杨申淼教授还指出，国产BTK抑制剂泽布替尼在复发难治CLL中也展现出较好的疗效，期待相关研究随访时间延长后结果的公布。 Bcl-2抑制剂也是复发难治CLL可行的治疗选择。MURANO研究探索了Bcl-2抑制剂维奈克拉联合抗CD20单抗利妥昔单抗治疗复发难治CLL的疗效，该研究5年随访结果显示：该联合方案治疗复发难治CLL的中位PFS达到53.6个月(95%CI：48.4-57.0个月)，中位OS未达到。同时该研究结果显示，联合方案治疗复发难治CLL带来的MRD阴性状态可转化为PFS优势。 通过2020 ASH大会发表的相关研究，杨申淼教授认为BTK抑制剂耐药的CLL患者后续可以选择以维奈克拉为基础的治疗方案。对于Bcl-2抑制剂耐药的CLL患者，如果耐药出现在治疗过程中，后续治疗可以改用BTK抑制剂;如果耐药出现在治疗完成后，相关研究显示维奈克拉的再使用仍可以为CLL患者带来获益。 BTK抑制剂、Bcl-2抑制剂耐药后的治疗选择 相关研究对维奈克拉治疗后BTK抑制剂的序贯治疗疗效进行了探索，研究结果显示：对于先前未接受过BTK抑制剂治疗的CLL患者，维奈克拉治疗后BTK抑制剂的序贯治疗可以将患者的PFS延长接近30个月;对于既往BTK抑制剂不耐受的CLL患者，更换其他BTK抑制剂治疗后仍可带来显著的生存获益;但是对于既往BTK抑制剂耐药的CLL患者，维奈克拉治疗后BTK抑制剂的再使用只能带来约4个月的PFS，BTK抑制剂的再使用对这部分患者意义有限。 部分研究还对联合方案在复发难治CLL患者中的使用进行了探索。CLARITY研究探索了维奈克拉联合伊布替尼方案在复发难治CLL患者中的疗效，研究结果显示：40%的CLL患者接受联合方案治疗后达到骨髓(BM)MRD阴性。BTK抑制剂和Bcl-2抑制剂的“强强联合”也是复发难治CLL患者的一种可行的治疗选择。 新一代BTK抑制剂和新治疗方式的使用 杨申淼教授随后对新一代BTK抑制剂和新治疗方式在复发难治CLL中的使用进行了介绍。不同于伊布替尼、Acalabrutinib、泽布替尼，新一代非共价结合BTK抑制剂近年来成为研究关注的焦点。I/II期BRUIN研究结果显示：新一代BTK抑制剂Loxo-305为既往其他BTK抑制剂治疗失败的CLL患者带来了生存获益，总体缓解率(ORR)达到62%。 嵌合抗原受体(CAR)-T细胞疗法是近年来血液肿瘤领域中备受关注的新型疗法，但杨申淼教授表示，CAR-T疗法在CLL中的疗效并不如在侵袭性淋巴瘤中出色，总体CR率约为30%-40%。I/II期TRANSCEND CLL 004研究显示：CAR-T疗法Lisocabtagene Maraleucel(Liso-cel)治疗BTK抑制剂治疗失败后的CLL患者的ORR达到82%，CR/伴不完全血细胞计数恢复的CR(CR/CRi)率达到45%;Liso-cel联合伊布替尼在这部分患者中的ORR达到95%，CR/CRi率达到47%。Liso-cel在复发难治CLL中的疗效还有待该研究后续随访结果进一步验证。 未来复发难治CLL的研究方向 杨申淼教授最后对复发难治CLL未来可能的研究方向进行了展望。目前血液肿瘤领域中多种疾病运用临床参数建立了预后模型，对患者的预后进行预测，指导临床实践。目前CLL相关预后模型的建立正处于探索阶段，相关研究团队结合多项伊布替尼相关研究结果，已建立了伊布替尼治疗CLL的4因子预后模型(复发难治CLL、TP53突变、β2MG≥5mg/L、LDH>250U/L)。 除了预后模型的建立，如何从源头预防CLL患者耐药也是未来需要探索的疑问。是否能够通过用药剂量的调整、治疗的中断、真实世界的MRD检测等手段控制CLL患者的耐药，需要未来通过相关研究进一步验证。 总结 杨申淼教授总结道：新药时代下，CLL患者复发难治的情况正在逐渐变少，但这并不意味着复发难治CLL的治疗困境已完全解决。期待未来能够通过更精准的预后模型筛选出预后较差的CLL患者，更早地对这部分患者进行个体化的治疗，预防复发难治的发生，同时希望更多新药的出现能够为复发难治CLL患者带来更好的治疗选择。

2021年美国临床肿瘤学会年会(ASCO)将于近期召开，会上公布的多项研究对新药在急性髓系白血病(AML)中的疗效和安全性进行了探索。 摘要7006：Olutasidenib(FT-2102)治疗复发难治性mIDH1急性髓系白血病：II期研究中期分析结果 研究背景 口服、强效mIHD1抑制剂Olutasidenib已在I期试验中对高危AML患者表现出良好的耐受性和临床活性(Watts，Blood 2019)。现公布Olutasidenib单药治疗复发性或难治性(R/R)mIDH1 AML患者的II期试验(NCT02719574)结果。 研究方法 该研究对数据截止前(2018年6月20日)首次给药≥180天的具有mIDH1R132X的AML患者进行疗效评估。研究主要终点为完全缓解(CR)+伴部分血液学恢复的完全缓解(CRh)率 。 研究结果 该研究共纳入153例R/R AML患者，接受中位5.5个月(95%CI：4.4-8.7)的Olutasidenib单药治疗。其中43例(28%)患者继续接受治疗，100例(72%)患者停止治疗。最常见停止治疗的原因为疾病恶化(31%)、不良反应(14%)、死亡(10%)、移植(8%)。123例疗效可评估患者的中位年龄为71岁(范围：32-87)，既往接受治疗的中位线数为2(范围：1-7)。 研究中Olutasidenib治疗AML患者的CR+CRh率为33%，其中CR率为30%。敏感性分析显示，若将接受移植或复发视为疾病缓解状态结束，AML患者CR+CRh的中位缓解持续时间分别未达到或为13.8个月。总缓解率(ORR)为46%，ORR的中位持续时间为11.7个月。基线输血依赖且治疗后达到CR+CRh的患者，56天血小板输注独立性(TI)和红细胞TI分别提高100%和83%，未达到CR+CRh的患者56天血小板TI和红细胞TI分别提高50%和56%。研究中患者的中位总生存期(OS)为10.5个月，其中达到CR+CRh的患者中位OS未达到，预估的18个月OS率为87%。 研究中发生率≥25%的治疗相关不良事件(TEAE)包括恶心(38%)、便秘(25%)、白细胞增多(25%)。发生率≥10%的3-4级TEAE包括发热性中性粒细胞减少症(20%)、贫血(19%)、血小板减少症(16%)、中性粒细胞减少症(13%)。研究者评估了21例(14%)患者的IDH1分化综合征(所有级别)情况，大多数患者通过相关治疗得到解决，1例患者死亡，19例患者伴有白细胞增多症。 研究结论 Olutasidenib在高危R/R mIDH1 AML患者中耐受性良好，可带来持久的完全缓解。所有获得疾病缓解的患者均实现TI，获得CR+CRh的患者缓解持续时间和OS较长，临床获益更优。 摘要7007：Aspacytarabine(BST-236)单药一线治疗不适合标准化疗的AML患者的疗效和安全性 研究背景 Aspacytarabine(BST-236)是AML标准化疗的支柱药物阿糖胞苷的前药。阿糖胞苷具有一定毒性，无法在老年患者和合并症患者中使用。Aspacytarabine在通过药代动力学释放阿糖胞苷前无活性，减少了对毒性阿糖胞苷峰值水平的全身暴露，降低了全身毒性并相对保护了正常组织，从而能够在不适合接受高剂量阿糖胞苷的患者的治疗中使用。一项IIb期研究(NCT03435848)探索了Aspacytarabine单药治疗不适合标准化疗的新诊断AML患者的疗效和安全性。 研究方法 该研究为非盲、单臂、IIb期研究，纳入了患有继发性AML、既往接受去甲基化药物(HMA)治疗的AML患者。在诱导治疗和巩固治疗阶段分别接受1-2个疗程和1-3个疗程的4.5g/m2/d(含3g/m2/d 阿糖胞苷)Aspacytarabine治疗，每个疗程由每天6次的1小时输注构成。 研究结果 该研究目前正在进行中，研究纳入了46例不适合标准化疗的新诊断AML患者(中位年龄75岁) 接受了Aspacytarabine治疗并完成了1-4个疗程的4.5g/m2/d Aspacytarabine治疗，其中26例(63%)患者为新发AML，17例(37%)患者为继发性AML。6例(13%)患者之前接受过HMA治疗(中位接受12个疗程治疗)。研究中患者基线中位骨髓原始细胞比例为52%，分别有54%和29%的患者欧洲白血病网 (ELN)评分为不良或中等，20例(43%)患者ECOG评分为2分。 Aspacytarabine在重复给药过程中安全性和耐受性良好。≥2级药物相关不良事件主要为血液学事件和感染，30天死亡率为11%。目前可评估疗效的43例患者中，15例(35%)患者在1个疗程(13例患者)或2个疗程(2例患者)的诱导治疗后达到CR，所有患者达到血液学完全缓解(中位27.5天，范围：22-39天)。新发AML患者和具有不良ELN评分的患者的CR率分别为46%和33%。目前可评估微小残留病(MRD)状态的11例患者中，8例(73%)患者MRD阴性。虽然Aspacytarabine治疗疗程有限，但中位随访12个月和24个月(随访结束)时，疾病缓解患者的中位缓解持续时间和中位OS均未达到。 研究结论 该研究结果显示，有限时间内使用Aspacytarabine单药一线治疗不适合强化化疗AML患者安全有效，Aspacytarabine有可能为这部分患者带来新的化疗选择。 摘要7008：FLT3抑制剂FF-10101-01治疗复发难治AML的第一阶段人体研究结果 研究背景 FF-10101-01是一种选择性、不可逆FMS样酪氨酸激酶3(FLT3)抑制剂，对具有FLT3突变的AML具有强大的体外活性。FF-10101-01对于与高复发率和低生存率/缓解率相关的FLT3内部串联重复(ITD)突变，以及具有耐药性的D835和F691酪氨酸激酶域(TKD)和非典型FLT3激活突变具有高活性。现公布一项探索FF-10101-01在R/R AML中的安全性、有效性、药代动力学和药效学的I期研究结果。 研究方法 为了确定推荐II期剂量，该研究纳入存在或未存在FLT3突变的AML患者每日口服一次(QD)或两次(BID)FF-10101-01，直到患者未获得进一步临床获益或出现不可耐受的不良反应。 研究结果 该研究纳入52例患者，中位年龄为61岁(范围：21-84)，52%的患者为女性。52例患者中22例(42%)患者具有FLT3-ITD突变、5例患者具有FLT3-TKD突变、1例患者同时具有FLT3-ITD突变和FLT3-TKD突变，对照组24例(46%)患者不具有FLT3突变。 研究纳入患者接受10-225mg QD或50-100mg BID FF-10101-01连续给药。既往接受治疗的中位线数为3(范围：0-6)，大部分(82%)FLT3突变患者曾接受过FLT3抑制剂治疗。研究的中位持续时间为5.7周(范围：0.1-36)，FF-10101-01的耐受性良好，每日总剂量达到150mg。最常见的治疗相关不良反应包括恶心(n=18，35%)、腹泻(n=14，27%)、肌酸激酶升高(n=14，27%)、呕吐(n=10，19%)、谷草转氨酶升高(n=10，19%)。接受75-150mg/天剂量的患者观察到3-4级分化综合征(n=4，8%)。每日接受总剂量≥200mg的患者观察到剂量限制性心脏毒性(射血分数降低的心力衰竭、3级肌钙蛋白/CK增加)。 疗效可评估的30例患者的细胞遗传学完全缓解(CRc)率为13%，1例接受75mg BID剂量治疗的患者(FLT3-ITD突变)达到CR、1例接受100mg BID剂量治疗的患者(FLT3-Wt突变)达到血小板未完全恢复的完全缓解(CRp)、2例接受50mg BID剂量治疗的患者达到血细胞计数未完全恢复的完全缓解(CRi)，其中1例患者先前接受FLT3抑制剂(吉瑞替尼)治疗后出现疾病进展。研究中患者中位至疾病缓解时间为13.3周。4例接受每日50-150mg剂量治疗的患者获得部分缓解(PR)，其中2例患者具有FLT3-ITD突变，先前接受过FLT3抑制剂治疗。用药剂量≥75mg BID时，血浆谷浓度>90ng/ml，并与给药期间>90%的p-FLT3抑制存在关联。 研究结论 FLT3抑制剂FF-10101-01对包括吉瑞替尼和其他FLT3抑制剂耐药的具有FLT3-ITD突变的R/R AML患者展现出一定疗效。50-75mg BID的剂量具有良好的耐受性，可带来持续的FLT3抑制。

李会然 女 就诊年龄51岁 治愈髓系白血病 m2案例 河北省石家庄无极县里成道村，经患者叙述，从2013年3月份开始，反复感冒，嗓子疼，一直按感冒治疗，后面发现小腿和脚面有很多出血点，在无极县医院查血常规，发现血小板只有12个，后于2013年6月在石家庄二院确诊髓系白血病M2，在二院化疗一次后，于2013年7月29日来我院，来后马上配合中药治疗，按疗程做4次化疗后，逐步拉长化疗间隔时间，第五次化疗间隔3个月，依次6个月，9个月，12个月，停疗。后一直中药治疗，化疗期间中药一直没间断，从2015年3月中药进入巩固期。以后每年定期复查骨穿，都是一切正常。2018年年底中药彻底停用。2019年11月又复查骨穿，还是一切正常，后面我会把李会然病例整理出来。李会然49岁确诊，现在56岁，身体特别棒，洗衣服，做饭，接送孙子上学一点问题没有。李会然离我们医院只有1公里，来我们医院治疗的患者，可以亲自去家里了解一下情况。李会然和我们院长还有一层关系，在这我就不说了，大家有机会亲自去了解吧。 李会然电话13472136722 18712922044 第一次住院病例 第三次住院复查结果，病例太多，不一一展开，请看2019年5月，11月复查结果。 2019年5月份复查结果 2019年11月复查结果和照片

靶向BCR-ABL1的ATP竞争性酪氨酸激酶抑制剂(TKI)是治疗费城染色体(Ph)+ 慢性髓系白血病(CML)的主要药物。虽然TKI已经极大改善了CML患者的总体生存，但仍有很多患者会出现治疗失败，且治疗线数越多，预后越差。目前一线和二线CML治疗方案有明确的指南推荐，但是，无论NCCN指南、ELN指南还是中国指南，对三线及以上CML治疗尚无明确的标准方案和指导原则。三线TKI的选择取决于患者的合并症、既往不良事件(AE)、突变特征、药物相互作用和依从性，但治疗选择却相对有限。因此，对两种以上TKI耐药/不耐受的CML患者仍存在很大的未满足需求。 本文为大家盘点了后线CML的现有和在研药物，展望未来可能的治疗方向。 三线CML治疗现状 耐药：一线伊马替尼治疗5年时因耐药转换二线药物的比例为15%-20%[1]，二线治疗的耐药率更高，60%-70%患者在治疗两年时不能达到主要分子学缓解(MMR)和完全细胞遗传学缓解(CCyR)[2]。许多CML患者有较高的疾病进展风险，且序贯使用的TKI越多，结局越差。 不耐受：由于脱靶效应，当前TKI存在长期毒性，接受≥2种TKI治疗的患者存在较高的不耐受风险。 突变：序贯使用TKI可导致耐药突变的出现，其中T315I突变会导致对除普纳替尼外的所有现有TKI耐药。在二线治疗中，T315I突变的总体发生率为2-14%，占二线BCR-ABL1所有突变的9-53%[3]。 治疗选择：在对二线治疗不耐受和耐药的病例中，缺乏良好获益的治疗选择。目前国际上常用的三线疗法包括普纳替尼(第三代TKI，未在中国上市)和高三尖杉酯碱(蛋白质翻译抑制剂，诱导荷瘤细胞BCR-ABL1凋亡)。根据ELN 2020建议，对于无显著心血管风险因素且对2代TKI耐药且无特定突变的患者，普纳替尼优于替代2代TKI。异基因造血干细胞移植(allo-SCT)是对几乎全部TKI耐药/不耐受患者的一种选择。如果在诊断的第一年内进行，allo-SCT后的5年生存率为70%，一年以上则为60%。 指南：由于缺乏充分数据，指南中对于三线及以上治疗的推荐也并不明确。虽然各指南都建议了二线患者应转换三线治疗的时机(例如二线6个月或12个月 BCR-ABL1IS>10%)，但这类建议的临床获益并没有被确证。指南没有明确规定三线及以上治疗的里程碑，但一般认为BCR-ABL1IS>1%或未达CCyR代表了治疗反应不佳，疾病进展风险较大。 2代TKI用于三线治疗：相关的研究主要为病例数较少的报告，显示长期结局较差。 3代TKI用于三线治疗：国际上已有泊舒替尼和普纳替尼获批用于三线治疗，其核心研究的疗效和安全性见表1。 表1. 泊舒替尼和普纳替尼的核心研究数据 三线CML在研药物 目前正在开发新的BCR-ABL1靶向疗法，重点关注三线和/或具有T315I突变的患者，因为这些患者的治疗选择有限、效果有限。目前在研的三线CML药物概况见表2。 表2. 在研三线BCR-ABL1靶向药物 HQP1351(olverembatinib)[6] HQP1351是一种具有T315I活性的3代TKI。 在I期试验中，分别有94.5%、81%和60.5%的患者达到完全血液学缓解(CHR)、主要细胞遗传学缓解(MCyR)和CCyR，37.2%获得MMR。值得注意的是，携带T315I突变的患者达到CHR、MCyR、CCyR和MMR的人数多于无突变的患者。 两项II期试验：在CC201中，分别有96.8%、75.6%、65.9%和48.8%的患者达到CHR、MCyR、CCyR和MMR。在CC202中，分别有60.9%、52.2%、26.1%的患者达到CHR、MCyR和MMR。在两项研究中，血小板减少是最常见的血液学治疗期间不良事件(TEAE)，而最常见的非血液学TEAE是皮肤色素沉着。 PF-114[7] PF-114是另一种3代TKI，在结构上与普纳替尼相似，但进行了改良以避免抑制VEGF-R，努力将心血管毒性降至最低。 在一项包含51名患者的I/II期剂量探索研究中，最佳安全性和疗效剂量队列(300 mg QD)有11名患者。6/11名患者达到MCyR，4/11名患者达到MMR。研究中12名患者有T315I突变，其中3/12和4/12达到CHR和MCyR。11例接受≥400 mg QD的患者报告了3级皮肤毒性。 Vodobatinib(K0706)[8] Vodobatinib也是一种BCR-ABL1 TKI，但对T315I没有活性。 I期数据显示35名患者中，7名患者达到CCyR，4名患者保持CCyR。5名患者达到MMR，2名患者达到MR4.5。在方案修订后，研究排除了携带T315I突变的患者，该方案修订是由两名携带T315I突变的患者在研究的第一个周期中出现疾病进展所致。 Asciminib(ABL001)[9,10] Asciminib是一种新机制的BCR-ABL1抑制剂，机制名为特异性靶向ABL豆蔻酰口袋(Specifically Targeting the ABL Myristoyl Pocket, STAMP)。Asciminib以非ATP竞争性方式与ABL激酶的豆蔻酰口袋结合，因此与TKI具有不同的耐药特征，在对T315I突变有活性的同时，因豆蔻酰口袋的保守性使得脱靶效应得到了有效限制。因为与ATP竞争型TKI作用位点的互补性，Asciminib还可能与TKI协同作用，克服突变，降低TKI相关毒性。 I期试验中，在对≥2种TKI耐药或不耐受的患者中评价了asciminib单药治疗或与伊马替尼、尼洛替尼或达沙替尼联合治疗。探索出无T315I突变的患者推荐剂量为40 mg BID，T315I突变的患者推荐剂量为200 mg BID。 在无T315I突变的患者中，分别有92%、60%、54%的患者达到CHR、MCyR和CCyR。6个月和12个月时分别有24%和36%的患者达到MMR。 在T315I突变患者中，分别有88%、55%和41%的患者达到CHR、MCyR和CCyR。在6个月和12个月时，分别有21%和26%的患者达到MMR。 5种最常见的所有级别TEAE为疲乏(29.3%)、头痛(28.0%)、脂肪酶水平升高(26.7%)、关节痛(24.0%)和恶心(24.0%)。 正在进行的III期试验(ASCEMBL)中，将233例既往接受≥2种TKI治疗的CML-CP成人患者按2:1的比例随机分配，接受Asciminib 40mg BID(n=157)或Bosutinib 500mg QD(n=76)治疗。 第24周，Asciminib组和Bosutinib组的MMR率分别为25.5%和13.2%，达到了主要研究终点。第24周时的其他指标(ASC vs. BOS)：MR4：10.8% vs. 5.3%，MR4.5：8.9% vs. 1.3%，CCyR：40.8% vs. 24.2%。 Asciminib组和Bosutinib组中≥3级AE的发生率分别为50.6%和60.5%。最常见的≥3级AE为血小板减少(17.3% vs. 6.6%)、中性粒细胞减少(14.7% vs. 11.8%)、腹泻(0% vs. 10.5%)和丙氨酸转氨酶水平升高(0.6% vs. 14.5%)。Asciminib组因不良事件而终止治疗的比例(5.8%)低于Bosutinib组(21.1%)。 其他非BCR-ABL靶向疗法[11] 几项正在进行的试验正在研究TKI联合各种其他药物的疗效，这些研究都旨在直接降低患者肿瘤负荷，对于后线CML患者具有一定意义，但有待更充分的数据验证。 这些联用药物包括：干扰素-α、PD-1/PD-L1抑制剂、噻唑烷二酮类、二肽基肽酶IV抑制剂、JAK/STAT抑制剂、Wnt/β-catenin抑制剂、脂质体反义寡脱氧核苷酸、TGF-β抑制剂、RAS抑制剂、雷帕霉素抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、去甲基化药物、极光激酶通路抑制剂和BCL-2抑制剂。 总结 三线及以上CML治疗存在耐药/不耐受率高、缺乏有效治疗选择(尤其是在中国)、缺乏明确指南指导等问题，正在开发的三线疗法主要集中在新的BCR-ABL1 TKI，并致力于解决现有3代TKI的一些主要问题(例如高心血管毒性);此外，也有新一类治疗机制的代表asciminib通过STAMP抑制机制发挥作用，在III期研究中总体疗效和安全性优于泊舒替尼，为CML治疗带来更多可能，可能有助于解决CML后期治疗中的关键未满足需求。

CLL是一种淋巴增殖性疾病，来源于成熟的单克隆B淋巴细胞。其主要发生在中老年人群中，以淋巴细胞在外周血、骨髓、脾脏和淋巴结聚集为特征。小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)与CLL是同一种疾病，是CLL的非白血病表现，统称为CLL/SLL。 CLL诊断 徐卫教授表示，目前随着大众健康意识的提高，CLL多为体检时发现，其诊断的三项标准如下： 1.外周血单克隆B淋巴细胞计数≥5×109/L。(在2016版世界卫生组织[WHO]肿瘤分类中，当外周血单克隆B淋巴细胞计数<5×109/L时，如无髓外病变，即使出现血细胞少或疾病相关症状，也不能诊断为CLL。但2018年更新的国际CLL工作组标准仍将此种情况诊断为CLL。) 2.国际慢性淋巴细胞白血病工作组(iwCLL)的“慢性淋巴细胞白血病诊断、治疗指征、疗效评估及支持治疗指南(2018版)”指出：无论外周血B淋巴细胞多少或淋巴结是否受累，典型骨髓浸润所致的血细胞减少诊断为CLL。徐卫教授表示此种情况少见，但应引起大家重视。 3.外周血涂片中特征性表现为小的、形态成熟的淋巴细胞显著增多，其细胞质少、核致密、核仁不明显、染色质部分聚集，并易见涂抹细胞。外周血淋巴细胞中不典型淋巴细胞及幼稚淋巴细胞≤55%。 典型流式细胞学免疫表型：CD19+、CD5+、CD23+、CD200+、CD10-、FMC7-、CD43+/-;表面免疫球蛋白(slg)、CD20及CD79b弱表达(dim)。根据流式细胞术检测的免疫表型积分(如下表)，典型CLL积分在4～5分，0～2分可排除CLL，而3分者需要排除其他类型B细胞慢性淋巴增殖性疾病(B-CLPD)。 此外，骨髓免疫组化LEF1也可帮助诊断CLL，LEF1仅在CLL中表达阳性，在其他B细胞淋巴瘤中均表达阴性。 随后，徐卫教授介绍了CLL/SLL的前驱病变——单克隆B淋巴细胞增多症(MBL)，MBL的诊断标准如下： B细胞克隆性异常; 单克隆B淋巴细胞<5×109/L; 无肝、脾、淋巴结肿大(淋巴结长径<1.5cm); 无贫血及血小板减少; 无慢性淋巴增殖性疾病(CLPD)的其他临床症状。 MBL有多种免疫表型，如CLL表型、不典型CLL表型和非CLL表型。徐卫教授强调，当患者出现不典型CLL表型或非CLL表型，需要进行全面检查(如影像学、骨髓活检等)，以排除白血病期的非霍奇金淋巴瘤。如果是CLL表型，CLL细胞计数检查为高计数(CLL细胞≥0.5×109/L)MBL的患者需要进行定期随访。 CLL、MBL、SLL具有相同的免疫表型，下图详细区分了这三个概念： CLL鉴别诊断 接下来，徐卫教授分别详细介绍了CLL与其他B-CLPD的鉴别诊断。 1.CLL与MCL 80%的套细胞淋巴瘤(MCL)患者诊断时即处于晚期(Ⅲ/Ⅳ期)，90%的MCL患者常伴随结外播散病灶，80%的MZL患者外周血存在MCL细胞(流式细胞学检测比例更高，可达92%)。 套细胞淋巴瘤(MCL)的免疫表型特点为CD5+、Cyclin D1+，同时表达CD19、CD20、CD22和CD79β等。MCL的CD20、slg和CD79β表达比CLL强。大多数MCL患者CD23阴性(25%弱阳性)，CD11c阴性。 CD23在鉴别CLL和MCL中具有重要价值：CD23阳性率>92.5%为CLL，<30%为MCL，30%-92.5%则较难判断(如下图)。可通过CD148和CD200进行进一步鉴别：CD148在CLL中弱表达，在MCL中强表达;CD200在CLL中强表达，在MCL中则为阴性(如下图)。 此外，染色体t(11;14)(q13;q32)异常导致CCND1基因与免疫球蛋白重链(IGH)基因易位被认为是MCL的遗传学基础，见于95%以上的MCL患者，可有助于MCL诊断。 2.CLL与FL 徐卫教授表示，滤泡性淋巴瘤(FL)与CLL的鉴别较为容易，FL的免疫表型特点：表达全B细胞标记CD19、CD20、CD22、CD79α、FMC7和生发中心抗原CD10、BCL2、BCL6、CD20荧光强度属于正常淋巴细胞，部分患者CD23阳性，CD5阴性。且80%的FL患者具有t(14;18)(q32;q21)。 3.CLL与SMZL 脾边缘区淋巴瘤(SMZL)常伴巨脾，脾白髓的生发中心、脾门淋巴结受侵犯，骨髓、外周血常受累(细胞膜边缘常伴有绒毛状突起)，浅表淋巴结和结外组织罕见受累，30%-40%的SMZL患者可检测到血清单克隆免疫球蛋白。徐卫教授强调，SMZL侵犯骨髓方式常为窦内侵犯，而很少为小梁旁侵犯。 SMZL无特异性抗原表达，因此需要进行排除性诊断，其最低诊断标准如下： 脾组织学+CLL免疫表型积分≤2分; 如不能获得脾组织学检测结果时，典型血液和骨髓形态学+免疫表型+骨髓窦内CD20阳性细胞浸润。 徐卫教授表示，脾肿大患者，如不能获得脾组织学检测结果时，典型的血液和骨髓表现足以诊断。 4.CLL与LPL/WM 淋巴浆细胞淋巴瘤(LPL)是由小B细胞、浆细胞样淋巴细胞和浆细胞组成的恶性肿瘤。华氏巨球蛋白血症(WM)的骨髓中有浆细胞样淋巴细胞浸润，血清中存在单克隆IgM。MYD88 L265P突变是WM最常见的基因突变，但应注意的是，其他淋巴瘤也会具有MYD88 L265P突变。 5.CLL与HCL 毛细胞白血病(HCL)以脾肿大、全血细胞少为主要表现，单核细胞减少为特征性表现。骨髓活检呈“煎鸡蛋样”改变。细胞化学染色抗酒石酸酸性磷酸酶颗粒染色强阳性。免疫表型检测CD11c、CD20等为强阳性。Annexin A1是鉴别HCL的标记之一，在HCL中表达阳性，其他B细胞淋巴瘤中表达阴性。 6.CLL与B-PLL 当排除CLL伴Richter转化、CLL伴幼淋细胞增多、MCL母细胞变异型、MZL伴幼淋细胞增多、毛细胞白血病变异型(HCL-v)，且外周血幼淋细胞占淋巴细胞比例≥55%，则可诊断为B幼淋巴细胞白血病(B-PLL)。B-PLL患者中常见复杂核型，且50%的患者p53基因异常。 总结 最后，徐卫教授对B-CLPD的鉴别诊断进行总结(如下图)。她强调，临床中有一类B-CLPD根据临床特点、细胞形态、免疫表型、细胞/分子遗传等检测仍不符合上述任何一亚类，可诊断为B-CLPD-U。这类患者应尽可能多的获得足够组织学标本进行充分诊断，如淋巴结活检、脾切除活检等。

MZL概述：流行病学及相关危险因素 边缘区淋巴瘤(MZL)是一组起源于淋巴滤泡的边缘区B细胞淋巴瘤，可发生于脾、淋巴结和黏膜淋巴组织，约占所有非霍奇金淋巴瘤(NHL)的10%。MZL的发病率较低，在西方国家发病率约为5%-15%，在中国的发病率为7.8%。MZL存在较强的异质性，WHO将MZL分为三种类型：结外粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤(EMZL)、脾边缘区B细胞淋巴瘤(SMZL)、淋巴结边缘区淋巴瘤(NMZL)，其中MALT淋巴瘤最为常见，约占70%。MZL呈惰性，预后相对较好。EMZL的中位总生存期(OS)>12年，SMZL和NMZL的中位OS>8年。 目前普遍认为MALT淋巴瘤的发生可能与慢性抗原刺激有关，如感染或自身免疫性疾病。幽门螺杆菌、空肠弯曲菌分别与胃、肠MALT淋巴瘤有比较确切的关系。眼附属器MALT淋巴瘤与鹦鹉热衣原体感染相关，皮肤MALT淋巴瘤与疏螺旋体感染存在相关性，HCV感染可致多部位MALT淋巴瘤发生，如脾、唾液腺或泪腺。目前尚未确定肺MALT淋巴瘤的致病原，吸烟与发病关系存在争议。约15%的原发肺MALT淋巴瘤患者合并有自身免疫病，包括多发性硬化、系统性红斑狼疮(SLE)、桥本甲状腺炎、干燥综合征，均为肺MALT淋巴瘤发生的危险因素。 MZL的诊治规范 MZL的病理特征包括肿瘤中包含大量异质性细胞浸润，有中心样细胞、单核细胞、B细胞、小淋巴细胞和浆细胞等，也可能有大细胞和/或幼稚细胞存在。患者生存时间大多数较长，但也有少数病例可呈侵袭性疾病进程。MZL肿瘤细胞表达B细胞相关抗原，如CD19、CD20、CD22、CD79b，MZL患者通常CD10-、CD5-、CD43±、CD3-、CD23-、CD11c±，少数结外患者可见CD5+。MZL亚型的生物机制各不相同，主要通路为NF-κB和NOTCH通路。 对于MZL的病理诊断，双跃荣教授强调了克隆性IG基因重排检测的重要性。部分MALT淋巴瘤可出现t(11;18)，预示疾病晚期和抗HP治疗疗效欠佳，需要采用其他治疗方式。对于SMZL，可检测-7q+，3q等染色体异常或NOTCH2、KLF2等基因突变。SMZL可通过检测MYD88突变和淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症(LPL/WM)鉴别，以及检测BRAF突变与毛细胞白血病进行鉴别。 非胃MALT或NMZL适用Lugano分期，而胃肠MZL则采用AnnArbor分期系统的Lugano改良版或胃肠淋巴瘤的TNM分期(巴黎分期)。SMZL通常为脾单发，通过脾切除进行诊断和分期。 MALT淋巴瘤、SMZL、NMZL拥有各自独立的预后评估系统，相关基因异常可提示预后。MALT淋巴瘤采用IELSG预后模型(MALT-IPI)，通过年龄、分期、乳酸脱氢酶(LDH)等危险因素对MALT淋巴瘤患者进行分层。一项基于人群的研究显示：EMZL原发部位和诊断时期对患者的死亡率存在影响。原发部位为泌尿生殖(GU)系统的EMZL患者预后最差，而位于皮肤和结缔组织的患者预后最好。C-myc过表达同样可以预测MALT淋巴瘤的预后不良。一项对62例MALT淋巴瘤患者进行的多因素分析显示，C-myc≥20%具有显著统计学差异。 滤泡性淋巴瘤(FL)的预后指标24月内疾病进展(POD24)在MALT淋巴瘤中同样提示预后不良。IELSG19临床研究显示：接受一线系统性治疗的EMZL患者，出现POD24患者生存率较差，有可能作为未来前瞻性临床研究的终点指标。MALT淋巴瘤出现组织学转化同样提示预后不良。微小残留病(MRD)评估是SMZL的独立预后因素。相关研究显示：骨髓中uMRD(定义为MRD<0.01%)是SMZL患者，尤其是治疗结束后达到部分缓解(PR)的患者的独立预后因素。 双跃荣教授随后对MZL的治疗方式进行了介绍。对于早期病灶局限的MZL患者，治疗以局部治疗为主，包括手术和局部放疗等。对于一线治疗无效局限期患者或晚期全身广泛受累的MZL患者，由于其惰性病程，治疗参考FL，有治疗指征的患者采用系统性免疫化疗。对于复发难治MZL患者可选择来那度胺、BTK抑制剂、PI3K抑制剂、嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)等新药治疗。 抗HP治疗是早期胃MALT淋巴瘤的首选治疗方式，相关研究显示：单纯HP治疗可带来长期缓解，完全缓解(CR)率达到80%，71%的患者可获得持续5年的CR，5年总生存(OS)率达到90%。但对于t(11;18)阳性患者，抗HP治疗CR率仅为15%，t(11;18)阳性与治疗无反应及复发显著相关，对于这部分患者需要选择其他治疗方式。局部胃MALT淋巴瘤放射治疗的10年长期随访结果显示：所有患者接受放射治疗后内镜活检均获得CR，5年和10年OS率分别为92%和87%，5年和10年无复发生存(RFS)率分别为88%和77%。目前NCCN指南也推荐放射治疗作为HP阴性和抗生素治疗无效MZL患者的治疗选择。 目前各指南中MALT淋巴瘤的一线治疗方案大多为利妥昔单抗为基础联合放化疗，根据疾病分期和分型选择合适的一线治疗方案。 Stil NHL 7-2008研究探索了BR方案(苯达莫司汀+利妥昔单抗)治疗MZL后利妥昔单抗维持治疗的必要性。研究结果显示：BR治疗后2年利妥昔单抗维持治疗延长了患者的PFS(HR：0.33)，但OS无差异。BR方案治疗后利妥昔单抗的维持治疗对于MZL患者是一种可行的治疗方法。 MZL的最新治疗进展 MZL存在众多潜在的治疗靶点，无论是针对MZL一线治疗的R2方案(来那度胺+利妥昔单抗)还是针对复发难治MZL的PI3K/AKT/mTOR抑制剂、BTK抑制剂、CAR-T疗法都值得进行探索。 2020年ASH大会上报道的一项多中心队列研究探索了伊布替尼治疗复发难治MZL的预测因素和结果，研究结果显示：伊布替尼治疗线数不同，PFS或OS无显著差异(2 vs 3 vs 4线及以后);伊布替尼治疗达到CR/PR以及没有复杂细胞遗传学是更好的PFS和OS预测指标。PCYC-1121研究纳入了63例复发难治MZL患者接受伊布替尼治疗。中位随访33.1个月时，伊布替尼治疗复发难治MZL的客观缓解率(ORR)达到58%，缓解持续时间(DOR)为27.6个月，中位PFS为15.7个月，中位OS未达到;在随后14个月中未出现新的不良事件(AE)。该研究同时显示：2项基因突变(A20和MYD88L265P)与预后较好(SPD、PFS)相关;2项基因突变(KMT2D和CARD11)与预后较差(DOR)相关。 2020年ASH大会上同样公布了PI3K抑制剂Parascalisib治疗复发难治MZL的疗效和安全性(CITADEL研究)。研究结果显示：Parascalisib治疗复发难治MZL的ORR达到57%，中位DOR和PFS分别为12个月和19.4个月。 ZUMA-5研究探索了靶向CD19的CAR-T产品axicabtagene ciloleucel(axi-cel)治疗NHL的疗效，研究共纳入22例MZL患者。ZUMA-5研究结果显示：axi-cel治疗MZL的ORR达到85%，CR率为60%，中位DOR为10.6个月;MZL组患者的中位PFS为11.8个月，12个月PFS率为45.1%，中位OS未达到，12个月OS率为92.9%。 总结 双跃荣教授最后总结道：MZL是来源于B细胞的惰性淋巴瘤，其病因与多种微生物慢性感染及自身免疫性疾病有密切关系。抗生素治疗是HP阳性胃MALT淋巴瘤的一线治疗首选，对于早期病灶局限的MZL患者，以局部治疗为主，放疗或药物治疗之间的选择应“个体化定制”。对于一线治疗无效或晚期全身广泛受累的MZL患者，有治疗指征的患者采用系统性免疫化疗，在一线治疗中应探索高效低毒的无化疗方案。BTK抑制剂、PI3K抑制剂、双特异性抗体和CAR-T细胞等新型免疫、靶向药物在治疗复发难治MZL取得明显疗效，但要实现真正意义上的精准治疗。