基层党建-无极血康中医医院

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2024年5月13日，我国自主创新的新一代布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）泽布替尼获得中国国家药品监督管理局批准，联合奥妥珠单抗用于治疗既往接受过至少两线系统性治疗的复发或难治性（R/R）滤泡性淋巴瘤（FL）成人患者，这是泽布替尼在我国斩获的第四项B细胞恶性肿瘤适应症，也使其成为全球首个且目前唯一获批FL适应症的BTKi，将引领FL治疗迈入无化疗新时代。 FL面临高复发风险挑战，BTKi提供高效安全选择 FL是最常见的惰性非霍奇金淋巴瘤，我国FL的发病率占B细胞非霍奇金淋巴瘤的8%~23%，略低于欧美地区（22%~35%）1。FL患者病史长，尽管进展缓慢，但绝大多数最终会进展为R/R FL。此外，约20%患者接受一线治疗后出现早期疾病进展（即POD24），其中约半数长期生存不及5年2。 R/R FL患者的总体治疗原则为延长无进展生存期（PFS），尽可能降低治疗相关不良反应，改善生活质量1。但传统免疫化疗用于FL治疗仍存在较多不良反应，如血细胞减少、脱发、神经病变、皮疹、恶心等。与传统免疫化疗药物相比，针对B细胞的分子靶向药物疗效佳，且患者不良反应减少，耐受性较好，具有广阔的临床应用前景3。BTK是B细胞抗原受体（BCR）信号转导过程中的关键激酶，抑制其活性可产生明显的抗肿瘤效应，BTKi已被证实是FL的有效治疗药物。泽布替尼作为新一代BTKi，与第一代BTKi相比，可减少脱靶效应，对BTK靶点形成完全、持久、精准地抑制3，降低不良事件发生率和获得性耐药风险，其新适应症获批为FL患者带来了全新的治疗希望，开启了FL的无化疗时代。国产BTKi迈上新台阶，推动中国FL无化疗新格局全球随机、开放标签II期ROSEWOOD研究结果为临床应用泽布替尼提供了可靠的循证证据，证实了泽布替尼联合CD20单抗奥妥珠单抗的无化疗方案在R/R FL中的持久疗效和良好安全性。在217例入组患者中，中位随访20.2个月时，泽布替尼+奥妥珠单抗组由独立审查委员会评估的总缓解率（ORR；69% vs 46%，P=0.001）和完全缓解（CR）率（39% vs 19%，P=0.004）均显著高于奥妥珠单抗单药组。在预后较差的POD24亚组中，泽布替尼+奥妥珠单抗治疗也有良好ORR趋势（60% vs 47%；HR 0.13）。并且在泽布替尼+奥妥珠单抗组中观察到持续缓解，高达69%的患者缓解持续时间达到18个月。与此同时，泽布替尼+奥妥珠单抗治疗带来的持久深度缓解也转化为了长期生存获益，患者中位PFS达到28.0个月，较单药组显著延长（10.4个月；P<0.001；图1）4。图1 ROSEWOOD研究两组获得持续缓解患者比例及PFS 基于该研究成果，我国自主研发的创新药泽布替尼不仅成为全球首个且目前唯一获批FL适应症的BTKi，同时，其与奥妥珠单抗的联合策略也在一定程度上突破了依赖于免疫化疗的传统治疗模式，将引领FL治疗迈入无化疗新时代。未来，泽布替尼有望惠及更多中国乃至全球患者。指南鉴证，一致认可，实现泽布替尼治疗领域广覆盖此前，泽布替尼已在我国先后获批用于套细胞淋巴瘤（MCL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）和华氏巨球蛋白血症（WM）的治疗。随着其在B细胞恶性肿瘤领域的持续深耕，泽布替尼的适应症范围不断得以拓展，治疗线数也逐步前移，展现出强大治疗潜力。此次FL新适应症的获批，进一步扩大了受益人群。基于在各项临床试验中展现出的良好疗效和安全性结果，泽布替尼获得国内外权威指南的一致推荐。在2023版CSCO淋巴瘤诊疗指南5中，泽布替尼已被纳入CLL/SLL和R/R MCL优先推荐。最新2024版指南6进一步推荐其用于MCL的一线治疗，并将其列为初治CLL患者的唯一I级推荐BTKi。同时，在2024版NCCN指南7,8中，泽布替尼也获得了MCL、CLL/SLL全线治疗的优先推荐。此外，得益于ROSEWOOD研究结果，最新版指南6,7在R/R FL治疗方案中新增泽布替尼+奥妥珠单抗推荐，使泽布替尼成为目前FL诊疗指南中唯一获得推荐的BTKi，有力奠定了其在FL治疗中的重要地位（图2,3），将推动FL迈入无化疗新纪元。图2 2024版CSCO指南R/R FL治疗推荐图3 2024版NCCN指南FL治疗推荐此外，在2023年发布的汇聚海峡两岸暨香港、澳门专家学者智慧的BTKi治疗B细胞恶性肿瘤中国专家共识9中，泽布替尼作为国产新一代BTKi获得了较高的认同度。共识推荐泽布替尼作为CLL/SLL患者（1类；同意：94%）、R/R MCL患者（2B类；同意：72%）和WM患者（1类；同意：100%）的优选方案，同时推荐泽布替尼+奥妥珠单抗作为R/R FL患者的治疗选择之一（2B类；同意：83%）。权威指南及专家共识的一致认可将为我国BTKi临床应用实践提供积极指导。在其引领下，我国更多淋巴瘤患者有望获得高质量的长期生存。总结 R/R FL患者的总体治疗原则为延长PFS，尽可能降低治疗相关不良反应，改善生活质量。泽布替尼作为新一代BTKi，较传统免疫化疗及第一代BTKi安全性和耐受性更高。基于ROSEWOOD研究结果，我国创新药泽布替尼成为全球首个且目前唯一获批FL适应症的BTKi，同时，泽布替尼+奥妥珠单抗方案也被国际权威指南及中国专家共识纳入治疗推荐，将引领FL治疗迈入无化疗新时代。

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马军教授：砥砺前行，为患者争取长久生存，共商良策，为患者谋取最大福祉

近年来，白血病、淋巴瘤和骨髓瘤等领域的基础与临床研究取得了巨大的进展，为血液肿瘤的治疗带来了革命性的突破。为促进我国淋巴瘤和骨髓瘤学科更加繁荣的发展，搭建融合不同学术思想、为医学发展服务、为医患服务的综合交流平台，提高淋巴瘤、骨髓瘤医务工作者的诊疗水平，“中国临床肿瘤学会（CSCO）白血病专家委员会、淋巴瘤专家委员会及骨髓瘤筹备委员会工作会议暨2024年CSCO血液及淋巴瘤、骨髓瘤疾病学术大会”于2024年1月26-28日在海口线下举办。会议期间，医脉通特邀本次大会主席之一哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授接受采访，谈谈本次大会的中心主旨和对我国血液肿瘤领域未来的展望。作为本次大会的主席之一，我非常期待这次的会议。本次大会致力于提供一个高质量的学术交流平台。通过面对面的方式，与大家分享国内外的经验和学术报告，来了解最新的白血病、淋巴瘤和骨髓瘤治疗方法和药物。特别值得期待的是创新药物专场，我们邀请了国家药品监督管理局、国家药品监督管理局药品审评中心以及药品安全监管司的老师和政府官员参加会议，他们将为我们提供关于血液肿瘤领域创新药物，包括细胞治疗和基因治疗的意见和指导。此外，我们还邀请了跨国公司、民族企业、生物公司和不同领域的专家参与会议，以形成医药一家、医患一家、医政一家共同合作的局面。我们相信，只有三方齐心协力，才能真正实现本次会议的核心目标，即为患者的利益而奋斗。今年，我们将根据白血病专家委员会和淋巴瘤专家委员会的工作总结，制定2024年的工作计划。以患者为中心的工作计划，主要宗旨是推动患者的规范化治疗，这是2024年的重要工作计划。今年，我们将通过巡讲走基层的方式，全面推动患者的全程化管理。同时，将新药的介绍和临床试验的介绍结合起来，旨在为血液病和淋巴瘤亚专科的医生提供标准化治疗方案，并促进药物创新的转化。在推动患者规范化治疗的过程中，我们将积极推动基础医学和临床医学的互相结合。通过加强学术研究和合作，我们将为更多创新药物在白血病、骨髓瘤和淋巴瘤等领域中的应用提供支持。我们对血液肿瘤领域的研究已经进入第五代，对于这个领域的发展，我对中青年医务工作者寄予了厚望，希望他们能够接过接力棒，能够充满激情和责任心的投身于血液肿瘤的研究，继续在这条艰辛的长征路上前行。我们的目标是使中国的血液肿瘤研究与国际接轨，并与国际同行，为血液肿瘤患者争取更长的生存和最佳的临床效果而不懈努力。

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陈苏宁教授解读阿伐曲泊帕治疗急性白血病化疗相关性血小板减少症的疗效及安全性

化疗相关性血小板减少症(CIT)为化疗常见的不良反应，其发生率与肿瘤类型、治疗方案和化疗周期等有关1。蒽环类药物和阿糖胞苷是急性白血病常用的化疗药物，具有较强的骨髓抑制毒性。因此，急性白血病患者的骨髓抑制通常较实体肿瘤更为严重，CIT往往达到3~4级2。在近期闭幕的第65届美国血液学会(ASH)年会上，新一代小分子促血小板生成素受体激动剂(TPO-RA)阿伐曲泊帕治疗急性白血病化疗相关性血小板减少症的最新研究3数据公布，验证了其在血液肿瘤CIT治疗中的疗效与安全性。现特邀苏州大学附属第一医院陈苏宁教授对研究结果进行精彩解读和点评。研究背景 CIT是急性白血病患者常见的治疗并发症，会导致患者的出血风险增加和预后不良，现有治疗策略主要为血小板输注、重组人白细胞介素-11(rhIL-11)和重组人血小板生成素(rhTPO)，但上述治疗方案仍存在一定局限性，部分患者治疗效果并不理想。因此，CIT的治疗仍面临着较多挑战。阿伐曲泊帕是新一代TPO-RA，在美国、欧洲和中国已获批用于治疗择期行诊断性操作或者手术的慢性肝病相关血小板减少症的成年患者;此外，在美国和欧洲还被批准用于治疗对既往治疗反应不佳的成人慢性免疫性血小板减少症患者。本研究旨在确定阿伐曲泊帕治疗急性白血病化疗后血小板减少症的疗效和安全性，为该药物在临床中的应用提供更多循证医学证据。研究方法研究收集了24例发生3/4级CIT的急性白血病患者的临床资料(第3-28天)。所有患者均口服阿伐曲泊帕治疗，剂量为40mg/d。当患者的血小板计数<20×109/L或发生出血事件时，予以血小板输注。当患者达到完全缓解(CR)，即血小板计数增加至>100×109/L或较基线水平增加>50×109/L，则停止使用阿伐曲泊帕。研究结果 24例CIT患者的中位年龄为38岁，其中14例患者被诊断为急性髓系白血病(AML)，9例患者被诊断为急性淋巴细胞白血病(ALL)，1例患者被诊断为混合表型急性白血病(MPAL)。 AML患者的化疗方案包括地西他滨联合维奈克拉、地西他滨联合阿糖胞苷、三氧化二砷联合维甲酸、阿扎胞苷联合维奈克拉、阿扎胞苷联合中等剂量的阿糖胞苷。ALL患者的化疗方案包括CD19特异性CAR-T细胞治疗、地西他滨、贝林妥欧单抗、IVP方案(伊达比星、长春地辛和泼尼松)、阿扎胞苷联合维奈克拉和西达本胺。MPAL患者化疗方案为地西他滨联合维奈克拉。基线时，10例患者发生了3级CIT，14例患者发生了4级CIT，最低血小板计数的中位数为19×109/L。治疗期间，14例患者接受了血小板输注。达到CR的中位时间为6天，无患者因不良反应或对药物不耐受而停止治疗。与使用阿伐曲泊帕治疗前相比，治疗后患者的血小板计数显著提升(P=0.0001)。停药7天后，22例(91.67%)患者的最佳血小板计数达CR标准。研究结论阿伐曲泊帕可有效增加急性白血病患者化疗后的血小板计数，且安全性良好，是CIT患者的有效治疗选择。陈苏宁教授点评 CIT为常见的化疗相关性血液学不良反应，可增加出血风险、延长住院时间、增加医疗费用，导致化疗剂量强度降低、时间推迟、甚至治疗中止，从而影响抗肿瘤疗效，不利于患者的长期生存1。《中国肿瘤化疗相关性血小板减少症专家诊疗共识(2019版)》指出1，CIT预防和治疗的主要措施为输注血小板和给予促血小板生长因子(rhIL-11、rhTPO)。然而，血小板输注易增加感染传染性疾病的风险，或使患者体内产生血小板抗体，导致输注无效或输注后免疫反应4。rhTPO和rhIL-11虽然可以减轻化疗后血小板计数下降的程度，减少血小板输注的次数，但rhTPO可能产生中和抗体;rhIL-11易造成心脏毒性等不良事件4，且二者均为皮下注射，长期应用会降低患者的依从性5。因此，临床亟待寻求给药方式更为便捷且安全有效的促血小板生成药物。阿伐曲泊帕是新一代口服TPO-RA，通过与TPO受体跨膜区结合，激活人体内TPO受体，刺激信号转导并模拟TPO的生物学效应，提升血小板计数5。其次，口服给药能减少患者的住院时间和频繁往返医院的次数，可更好地满足院外管理需求;同时，因其分子结构中不含金属离子螯合基团，故不受饮食限制，可与餐同服，患者依从性高6。此外，该药物不含潜在肝毒性基团，无肝脏相关不良事件的发生风险，安全性良好7。既往已有研究结果表明阿伐曲泊帕在CIT的治疗中显示出良好的疗效，展现出了较大的临床应用潜力1,8。本研究结果显示，阿伐曲泊帕可有效提升急性白血病患者化疗后的血小板水平，且安全性、耐受性良好，证实了以往的研究结果。综上所述，阿伐曲泊帕为急性白血病并发CIT的患者提供了高效、安全、便利的治疗选择，在CIT防治领域的应用前景广阔。未来，希望研究者们能针对更多的瘤种和更多的患者展开前瞻性研究，进一步验证阿伐曲泊帕为CIT群体带来的获益。

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2024年CSCO血液及淋巴瘤、骨髓瘤疾病学术大会

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张磊教授：ITP二线治疗“欣”进展，助推临床疗效“欣”提升

原发免疫性血小板减少症（ITP）是一种获得性自身免疫性出血性疾病，以无明确诱因的孤立性外周血血小板计数减少为主要特点。60岁以上老年人是ITP高发人群，育龄期女性发病率略高于同年龄组男性，老年患者致命性出血发生风险明显高于年轻患者[1]。ITP主要发病机制是血小板自身抗原免疫耐受性丢失，导致体液和细胞免疫异常活化，共同介导血小板破坏加速及巨核细胞产生血小板不足。ITP的典型症状包括皮肤黏膜出血、瘀斑、牙龈出血、鼻出血和月经过多等，严重病例可能会出现呕血、黑便、血尿等症状，甚至颅内出血，部分患者无明显出血表现，仅在体检时发现血小板计数减少。党的二十大报告提出，“推进健康中国建设，把保障人民健康放在优先发展的战略位置。”这为一线医务工作者指明了方向和思路，也为医疗学科建设和发展提出更高要求。ITP的治疗遵循个体化原则，在治疗不良反应最小化基础上提升血小板计数至安全水平，减少出血事件，关注患者健康生活质量[1]，这对医务工作者深入研究ITP病理生理机制，探索不同靶点的新型药物及不同类型药物的联合治疗策略，提出了更高的要求。随着我国医疗水平的稳步提升，ITP诊疗领域的发展取得了长足发展，广大医务工作者始终牢记使命、恪尽职守，拓展科学研究的深度和广度，为推进健康中国建设、守护人民健康贡献力量。本期“星访谈——医生说”系列访谈特邀中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）张磊教授，就我国ITP诊疗原则及相关适应症临床研究成果进行深入的解读与分享。

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单细胞转录组分析揭示了AML患儿白血病干/祖细胞的异质性和化疗耐药特征

急性髓系白血病（AML）的特征是骨髓中异常未成熟细胞的增生积累，化疗是AML的主要治疗策略。研究表明，具有自我更新特性的白血病干细胞（LSC）更容易在化疗中存活。因此，了解LSC的特性及其介导耐药的分子机制具有重要意义。单细胞转录组测序技术已成为揭示肿瘤异质性和识别具有不同分子特征的亚群的有力工具。在2024年1月7日上午召开的第四届中国血液学科发展大会（CASH）儿童血液病专题论坛中，中国科学院北京基因组研究所（国家生物信息中心）王前飞研究员带来了题为“LSC和儿童AML化疗耐药的单细胞转录组解析”的精彩汇报。报告内容研究团队首先利用高通量10X Genomics单细胞转录组测序技术对健康供者的骨髓/外周血样本进行测序，构建了人类正常造血的单细胞参考图谱，为后续区分白血病状态下的肿瘤细胞及其异质性奠定了基础。为了最大限度从白血病细胞和正常细胞的混合群体中检测出白血病细胞，研究团队对未分选的AML患儿化疗前/后的骨髓样本进行了单细胞转录组测序。同时，研究团队建立了一种单细胞转录组分析方法，用于从复杂血液生态系统中识别出化疗前的肿瘤细胞和化疗后残留的肿瘤细胞，并检查了体细胞突变的存在、特异性基因表达特征、白血病细胞相关抗原等以验证白血病细胞预测的有效性。进一步研究发现，儿童AML肿瘤细胞主要存在两个耐药特征即LSC印迹和氧化磷酸化印迹，造血干细胞样(HSC-like)和淋巴细胞多潜能祖细胞样(LMPP-like)亚群主要富集LSC印迹，而粒细胞-巨噬细胞祖细胞样(GMP-like)亚群则主要富集氧化磷酸化印迹。所有无LSC或氧化磷酸化特征的干/祖细胞样群体在化疗后被清除，而这些具有耐药印迹的干/祖细胞样肿瘤细胞则更容易在缓解期残留。为了探究耐药HSC-like亚群的分子特征，研究者比较了耐药和敏感病例的治疗前HSC-like亚群。在差异表达的表面标记中，II型跨膜C型凝集素受体CD69的差异最为显著，因此将这一亚群称为CD69+ HSC-like亚群。转录调控网络分析显示，在CD69+ HSC-like细胞亚群中，mTOR信号通路的活性受到抑制，从而导致了细胞周期相关基因的降低和粘附相关基因的升高。在CD69过表达的细胞系中，增殖标记物Ki67的表达降低，粘附分子CXCR4的表达增加，细胞系与骨髓间充质干细胞的粘附增加，更多细胞迁移到高浓度的CXCL12环境中。此外，来源于AML患者的CD34+CD38-原代干祖细胞也表现出CD69高表达与Ki67表达下调及CXCR4表达上调之间的关联性。这些结果共同表明，CD69通过抑制mTOR相关信号通路和促进CXCR4和CXCL12间的相互作用来介导肿瘤细胞的静息与粘附状态。最后，研究人员使用反卷积算法从两个独立临床队列的混合群体转录组数据中推断了CD69+ HSC-like细胞亚群在每个患者中的比例。结果表明，高比例CD69+亚群与预后不良相关的遗传变异密切相关。同时，与低比例CD69+亚群组相比，高比例CD69+亚群组患者的微小残留病(MRD)阳性率、复发率均更高，生存期则缩短。与常用的AML患者LSC17预后积分系统相结合，该方法能够在LSC17系统的基础上进一步鉴别出预后不良的患者。因此，CD69亚群的比例对于AML的临床诊断和预后评估具有重要意义。总结了解和清除缓解期残留的AML细胞是当前国际研究的热点，该研究不仅首次刻画了AML化疗后残留肿瘤细胞的单细胞转录组图谱，还揭示了耐药LSC亚群及其表面标记CD69，为克服AML耐药复发提供了治疗方向。不仅如此，本研究发现CD69通过mTOR介导化疗耐药，这与近两年单细胞转录组研究揭示的miR126(Naldini et al. Nat Commun 2023)、EGFL7(Li et al. Leukemia 2023)等通过调控PI3K-AKT-mTOR介导化疗耐药相互印证。尽管分子标记各异，但介导化疗耐药的核心通路仍然是PI3K-AKT-mTOR，这些研究共同强调了该通路在介导化疗耐药中的重要作用。

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未来3年，全国医院的发展方向定了

5月29日，国家卫生健康委、国家中医药局印发《关于开展全面提升医疗质量行动(2023-2025年)的通知》，在“以病人为中心，以提高医疗服务质量为主题”的医院管理年活动、“医疗质量万里行”活动、“三好一满意”活动、“方便看中医、放心用中药、看上好中医惠民便民活动”、改善医疗服务行动计划、“民营医院管理年”活动等工作的基础上，制定了该行动计划。本次行动范围为全国二级以上医疗机构，目标利用3年时间，在全行业进一步树立质量安全意识，完善质量安全管理体系和管理机制，进一步健全政府监管、机构自治、行业参与、社会监督的医疗质量安全管理多元共治机制，进一步巩固基础医疗质量安全管理，提升医疗质量安全管理精细化、科学化、规范化程度，进一步优化医疗资源配置和服务均衡性，提升重大疾病诊疗能力和医疗质量安全水平，持续改善人民群众对医疗服务的满意度。三年行动工作任务明确，分为三大方面、28项工作内容，并提出将开展五大专项行动，各级各类医疗机构是行动的责任主体，医疗机构主要负责人是第一责任人。医疗机构要按照本行动计划和辖区具体方案要求，强化医疗质量安全主体责任，完善医疗质量安全管理体系，落实各项具体工作任务，强化人员教育，培育质量安全文化，提升医疗质量安全水平。以下为部分任务要点，全部28项工作内容，见附件全文。健全院、科两级医疗质量安全管理体系健全医疗质量管理组织体系。医疗机构进一步健全院、科两级医疗质量安全管理体系，按要求成立由医疗机构主要负责人担任主任的医疗质量管理委员会，指定或者成立专门部门具体负责医疗质量安全日常管理工作。各业务科室成立由主要负责人担任组长的医疗质量管理工作小组，指定专人负责日常具体工作。优化质量安全工作机制。医疗机构主要负责人每月召开医疗质量管理委员会专题会议，研究部署医疗质量安全工作。建立院周会反馈质量安全工作机制，创办质量安全月刊，督促指导各部门、各科室精准开展医疗质量安全改进工作。各部门、各临床科室及医技科室主要负责人每月召开专门会议，研究本部门、本科室医疗质量安全工作。严格落实医疗质量安全核心制度完善质量安全管理制度。医疗机构严格按照法律法规要求，建立健全本机构各项质量安全管理制度，强化重点环节和重点领域的日常管理，结合本机构实际，细化完善并严格落实18项医疗质量安全核心制度。规范医疗技术管理。医疗机构全面梳理本机构医疗技术临床应用情况，以限制类技术、内镜和介入技术等为重点加强质量安全管理，强化新技术、新项目机构内准入管理，完善技术授权和动态管理等相应的管理制度及工作流程，在保障医疗质量安全的基础上，加强新技术临床应用和适宜技术推广。中医医疗技术操作要严格按照《中医医疗技术相关性感染预防与控制指南(试行)》要求，严格落实感控管理各项要求。规范多点执业、加强会诊管理加强医务人员管理。医疗机构按照国家有关规定强化医师、护士及医技人员准入和执业管理，规范医师多点执业和定期考核，以临床诊疗指南、技术规范、操作规程等为重点，对全体医务人员加强基本理论、基本知识、基本技能培训及考核,不断提升医务人员业务能力。加强会诊管理。进一步完善会诊制度，明确各类会诊的具体流程，加强会诊人员资质管理，统一会诊单格式及填写规范，规范会诊行为，追踪会诊意见执行情况和执行效果。同时，加强中医、营养、康复、精神、检验、病理、影像、药学等科室的多学科会诊参与度，充分发挥营养和康复治疗对提升治疗效果的积极作用。提高日间医疗质量，保障手术质量安全医疗机构进一步完善日间医疗质量管理组织体系，加强日间医疗病种和技术管理，强化日间医疗科室和医师审核授权管理，不断扩充日间医疗服务范围，提升日间医疗服务供给能力。加强日间医疗患者评估和随访，及时发现患者病情变化并予以干预，保障日间医疗患者安全。保障手术质量安全。医疗机构严格落实手术分级管理制度，强化手术分级和医生授权动态管理，确保三、四级手术逐项授予和动态调整。全面加强手术患者术前评估、麻醉评估，落实术前讨论制度，准确把握手术适应证和禁忌证，科学制订手术方案。严格落实手术安全核查制度，强化围手术期管理。

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2023 专家共识：微移植治疗老年急性髓性白血病

发布日期： 2023-03-31 英文标题： Expert consensus on microtransplant for acute myeloid leukemia in elderly patients -report from the international microtransplant interest group 制定者：国际微移植兴趣小组(international microtransplant interest group) 出处： Heliyon.2023 Mar 31;9(4):e14924. 指南下载：点击下载

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白血病相关性口腔病损临床诊治的研究进展

白血病是一类造血干细胞异常增殖的恶性克隆性疾病，根据细胞分化程度和病程特点，主要分为急性白血病和慢性白血病。临床资料显示，约15%～80%的白血病患者有口腔损害，其中急性白血病患者伴发口腔病损(约65%)较慢性白血病(约30%)更为常见。原发性白血病口腔病损通常是由于血小板减少或中性粒细胞浸润，机体免疫力下降导致微生物感染所致。部分化疗药物如甲氨蝶呤和阿糖胞苷等可以影响到口腔微生物繁殖及口腔黏膜修复，造成继发性口腔病损。白血病相关性口腔病损在不同亚型的白血病或同种亚型白血病的不同阶段表现各异，决定了口腔治疗的特异性。对于白血病的口腔治疗，原则上应以保守治疗为主，在不影响白血病原有治疗方案的基础上，采取以姑息治疗、局部治疗为主，辅助全身治疗。对于少数白血病患者由于化疗药物损伤口腔黏膜上皮细胞后诱发大面积的口腔溃疡，临床建议结合溃疡的严重程度及全身其他部位的副反应，在血液内科医师指导下酌情考虑更换化疗药物。本文将就白血病相关性口腔病损的发病机制、临床表现、诊疗策略的研究进展进行一综述。 1.白血病相关性口腔病损的发病机制白血病常表现为未成熟白细胞，由于增殖失控、分化障碍、凋亡受阻等因素增殖异常，导致机体造血功能受损。患者在化疗前后常出现口腔黏膜炎症、口腔溃疡、牙龈肿大、牙龈增生等。尽管目前关于白血病相关性口腔病损的发病机制尚未完全阐明，但仍有一些研究揭示了部分相关的可能发病机制。 1.1白血病化疗前原发性口腔病损白血病患者白细胞数目降低，引起CD4+/CD8+T淋巴细胞失调，导致患者机体免疫力显著下降，口腔易受到细菌、真菌、病毒等病原微生物的入侵从而引起口腔黏膜的炎症或感染。一方面，由于白血病患者血小板数目显著下降，血小板源性生长因子含量降低，牙髓干细胞迁移受阻，分泌其诱导微血管内皮细胞迁移能力下降，导致黏膜修复能力下降，细菌增生加剧口腔黏膜炎症。另一方面，白血病患者白细胞减少直接导致了其分泌的白细胞介素22(interleukin-22，IL-22)表达水平的降低，而IL-22可以通过调节信号转导与转录激活因子3促进基质金属蛋白酶1(matrix metalloproteinase-1，MMP-1)和I型胶原的表达。MMP-1在创面愈合早期时可对创面胶原进行降解，而I型胶原可促进上皮细胞的增殖，二者的减少使得角质诱导形成的细胞增殖减弱，口腔黏膜上皮细胞的修复能力下降，不利于口腔溃疡的愈合。 1.2白血病化疗后继发性口腔病损对于白血病患者化疗后的继发性口腔病损，Sazawal等发现化疗药物甲氨蝶呤可在细胞内竞争性地与二氢叶酸还原酶结合，阻断其还原为四氢叶酸，从而抑制DNA合成，影响口腔上皮细胞的再生修复。另一项研究结果显示，阿糖胞苷可在机体内转化为阿糖胞三磷酸核苷，掺入到DNA的核苷酸链中，引起核苷酸链的断裂，提示白血病患者接受甲氨蝶呤和阿糖胞苷的治疗后可能会通过影响DNA的合成或结构诱发口腔病损。另外，大剂量的阿糖胞苷会使患者白细胞和血小板水平进一步降低，影响宿主的免疫功能，导致牙龈肿大和自发性牙龈出血。临床上氯霉素、青霉素等广谱抗生素的过度使用，会导致部分致病菌耐受，口腔内铜绿假单胞菌、白假丝酵母菌、肺炎克雷伯氏菌等微生物异常增殖引发口腔黏膜炎。 2.白血病相关性口腔病损的临床特点不同亚型白血病口腔病损的好发年龄及表征有所不同。急性白血病起病急、进展快，多引起口腔黏膜内的炎症反应。其中，急性髓性白血病好发于老年人，主要表现为黏膜苍白、口腔溃疡、药物性牙龈肥大及自发性出血。而急性淋巴细胞性白血病好发于儿童及老年人，多表现为口腔黏膜炎、瘀斑、牙龈炎以及自发性牙龈出血。慢性白血病起病缓，进展慢，可引起牙龈增生等代偿性反应。慢性髓性白血病好发于成年人，可表现为牙龈增生、牙龈出血和粒细胞肉瘤。而慢性淋巴细胞性白血病好发于老年人，以口腔内反复出血为突出表现。 2.1牙龈增生牙龈组织因含有丰富的毛细血管，是白血病引起口腔病损的好发部位。牙龈增生在急性髓性白血病患者中发病率约为5%，且急性白血病牙龈增生的现象比慢性白血病更加常见。白血病引发的牙龈增生，表现为龈乳头、游离龈和附着龈的弥漫性肿大，苍白色或略带灰色外观，质地松软或坚实。 2.2牙龈出血白血病患者因骨髓造血功能被抑制，使单核细胞成熟分化减缓，血小板产生减少，进而导致牙龈出血。白血病导致的牙龈出血多为自发性出血和点状出血，常累及牙龈、腭部、舌或双唇，且多没有牙结石的存在，与临床上常见的牙龈出血有较大区别，提示临床医生对于口腔卫生较好但有长期牙龈出血的患者需排查血液性疾病。研究认为，牙龈出血可作为白血病患者的临床表现之一。白血病患者接受长春新碱和柔红霉素等化疗药物后，骨髓抑制使血小板减少，或通过损伤微血管，抑制凝血因子合成和增强纤维素溶解活性来诱发机体出血。 2.3牙龈坏死研究显示，急性淋巴细胞白血病在化疗后约有92%的患者出现了不同程度的牙龈炎，不良的口腔卫生会加重牙龈炎的表现。化疗会进一步损伤口腔黏膜的局部免疫系统。Ganzel等对3240名急性髓性白血病患者进行髓外疾病发生情况的调查，结果发现牙龈病损的发生率约为4.4%，提示牙龈是白血病相关髓外疾病的好发部位。白血病患者的白细胞在牙龈及牙周组织内浸润，毛细血管内形成微血栓后，致使局部组织的循环障碍，牙龈因缺乏营养供给而出现坏死，龈乳头和游离龈是常见的坏死部位。坏死牙龈继发感染后常常出现腐败气味，若伴有出血，将出现血腥性口腔异味。 2.4口腔溃疡白血病相关性口腔溃疡的病损范围较为广泛，好发于牙龈、颊部及唇部等易摩擦部位的口腔黏膜。Yao等通过调查伴有血液感染的急性淋巴细胞白血病患者化疗分析，发现化疗后患者中性粒细胞明显减少，而口腔感染及中性粒细胞减少性溃疡的风险增加。急性白血病患者因化疗引发的口腔溃疡，常表现为口腔黏膜红肿、充血、糜烂等。有学者对78例患有急性淋巴细胞白血病的儿童进行唾液免疫球蛋白的检测分析，发现其接受甲氨蝶定化疗期间IgG和IgM显著降低，提示可能与口腔黏膜病损加重有关。 2.5龋病在罹患白血病的儿童中，急性髓系白血病的患儿常伴发龋病，发病率高达1.9%。龋病的发生常与食物滞留有关，由于牙齿表面清洁不足，微生物滋生于牙间隙，菌斑积聚较多，窝沟、邻接面和牙颈部为龋病的好发部位。Joshi等通过研究化疗中白血病儿童的唾液酸碱度，发现其与化疗的持续时间成正比，进而使患龋率上升。也有研究认为，化疗后龋病的发生主要是由于唾液腺的损伤和唾液流量的改变。 Wilberg等调查111名16岁前确诊过白血病患者，发现蒽环类药物与龋病发生密切相关，且在5岁后确诊的患者将罹患更多的龋齿，提示化疗药物可能对儿童牙齿的正常发育产生不可逆的影响，非正常发育的牙齿患龋风险将增加。 3.白血病相关性口腔病损的处理方法 3.1口腔卫生清洁临床上通常建议患者使用软毛牙刷，可用3%碳酸氢钠液或用抗纤溶漱口水预防口腔炎症。对于患有牙龈肿大、牙龈出血的患者，建议每日2次外用0.12%的洗必泰溶液或每日4次局部使用氟西诺泰0.05%凝胶，以治疗由菌群堆积造成的口腔感染。对于患有口腔溃疡的患者，可每日在创面涂1%～2%龙胆紫或用1∶5000呋喃西林纱条湿敷2～3次。 3.2粒细胞集落刺激因子研究表明，采用粒细胞集落刺激因子治疗可减少其中性粒细胞与白细胞的损伤，促进中性粒细胞与白细胞的修复，缓解化疗引起的中性粒细胞减少症，降低牙龈发生感染的风险。临床上有使用粒细胞集落刺激因子治疗牙龈增生及牙龈坏死等症状。Jamy等对27位白血病患者采用氟达拉滨、阿糖胞苷和粒细胞集落刺激因子的治疗方案，总体缓解率为78%。 3.3合理使用抗生素广谱抗生素可抑制口腔内的真菌、细菌群落的增殖感染，但长期大量使用会破坏了机体的正常菌群，导致菌群失调，增加真菌感染率。Hallbook等研究发现，接受环丙沙星预防的患者与未接受预防药物的患者相比，广谱抗生素的启动延迟3d，全身抗生素治疗中位时间缩短6d，提示临床上可以通过换药、停药或混合治疗的方法减弱抗生素的毒副作用。 3.4局部注射或涂抹血管收缩素由于化学疗法或放射线诱导活性氧对DNA碱基修饰及破坏，进一步损伤口腔黏膜中的基底上皮和血管内皮细胞，白血病患者口腔常出现牙龈出血。以肾上腺素为代表的血管收缩剂可短暂减少在辐射期间含氧血液的输送，从而减少活性氧对DNA的修饰，减轻氧化应激反应，达到减轻炎症的效果。 3.5局部激光治疗大量研究发现光生物调节疗法(photo biomodulation therapy，PBMT)可以提高细胞内白介素水平，促进胶原组织的合成，调节炎症和氧化应激蛋白质，能有效缓解口腔黏膜炎，促进口腔黏膜修复，有效治疗口腔溃疡等症状。 Martins等调查了50例接受PBMT治疗的白血病患者，通过检测唾液中的氧化应激和炎性细胞因子水平相含量，认为该治疗方法具有显著疗效。临床上常用紫外线照射溃疡面，5～10s/次，2次/d，促进上皮细胞组织再生，加速溃疡创口修复。 3.6臭氧水冲刷术医用臭氧已被证明对革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌，病毒和真菌有效，可用于改善微循环，并具有抗炎，镇痛和免疫调节特性。在低剂量时，臭氧可刺激内源性抗氧化剂活性，促进白介素和白三烯的产生，加速口腔黏膜修复。Kaur等报道了20例采用该方法治疗口腔溃疡的病例，统计显示臭氧水的改善效果略好于洗必泰组，但仍需要临床证据进一步论证。 4.总结与展望白血病相关性口腔病损在不同程度上影响着患者的生活质量，而部分白血病患者的临床首发症状可能在口腔，因此口腔医生不仅需要为其提供专业的口腔护理，还要具备相关白血病的专业知识，为患者寻求系统规范的诊疗提供帮助。关于白血病相关性口腔病损如牙龈增生、牙龈出血、口腔黏膜溃疡等，尽管目前有多种多样的治疗方法，但原则上仍以局部处理为主。对于化疗后诱发的严重继发性口腔病损，可酌情在血液科医生指导下更换化疗药物或调整化疗周期。随着化疗药物的不断改善、口腔医生的早发现早处理和多学科会诊的联合诊治，白血病相关性口腔病损将会得到较好的预防和改善。

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血小板减少性紫癜的激素依赖问题

特发性血小板减少性紫癜，临床比较常见的一种出血性疾病，在西医来讲，首选与基本治疗就是糖皮质激素疗法，然而，这种激素，尽管对于大多数患者来说，近期疗效是不错的，远期疗效却让大家困惑，为难，不知所措! 何也?激素治疗，相当部分患者是有效的，就是这有效的“假象”，让你到了一定时间如同“鸡肋”一般，离他不行，弃之不能!造成许多激素的不良反应般“灾难”!诸如：满月脸，水牛背，激素纹，下肢浮肿，“大腹便便”，“青春痘”，甚至出现糖尿病，高血压等等表现，如此的“玷污”了患者青春靓丽的形象，好不伤心!尽管病人出现上述情况，明知是激素惹的祸，又不轻易敢言放弃，因为许多病患需要服用一定剂量的激素，方才保持血小板在正常计数或者安全范围，这般情况，在医学上就称之为：激素依赖! 临证之时，常常遇到这样尴尬的情况，帮助病患克服经过反复探讨、摸索，李大夫从中医医理角度，认为“肝藏血”、“脾统血”，肝脾如果不和，则生“肝失藏血”与“脾不统血”，易发血溢脉外的出血病证，亦即特发性血小板减少性紫癜;如何调和肝脾，调肝为主，还是扶脾为主，如何在调和肝脾的基础上，辨证加减滋阴清热，活血化瘀，清肝凉血，健脾益气，才可以获得良好效果呢?依照我的经验，摸索出一套比较成熟的经验，通过临床实践，帮助相当病患接触了上述痛楚，克服了激素的依赖，从此恢复了青春靓丽的形象! 叶某，男，因患血小板减少性紫癜，在西医医院服用激素，起初效果欠佳，后来增加剂量，血小板提升到70多，然而稍微减量，血小板如同乘坐滑梯一般，蹭蹭往下掉，不得已，继续坚持较大剂量服用，出现激素依赖，不良反应明显，形象的改变，使得患者出门工作都感畏难，让他“痛苦不堪”!经人介绍，前来我院二沙分院就诊，经过识病辨证，予以调和肝脾为基本方，配以滋阴清热解毒药味治疗，1.5月下来，逐渐减撤到基本维持剂量，血小板不但没有像从前那样显著下降，反而恢复并保持正常水平，更加惊喜的是脸上痘痘没有了，将军肚子消失了，满月的脸恢复了......，有了自信，正常上班了，昨天下午他来复诊，激素停止3个月，完全健康状态! 有着类似病情的患者，不要担心，看到叶先生的效果，就看到了你不久将来的惊喜情景，不要担心，快来就诊，如何克服激素依赖，找找李大夫，帮助你来出招! 衷心祝愿患者你早日康复!

白血病俗称“血癌”，是一类起源于造血(淋巴)干细胞的恶性疾病。是我国最常见的恶性肿瘤之一。根据回顾调查，各地区白血病的发病率在各种肿瘤中占第六位、第七位。儿童、青少年中白血病为恶性肿瘤的第一位。白血病是骨髓、脾、肝等造血器官中白血病细胞的恶性增生，可随血液流动到全身各组织脏器中，临床可见有不同程度的贫血、出血、感染发热以及肝、脾、淋巴结肿大和骨骼疼痛。出现这些症状要小心当大量增殖的白血病细胞，妨碍骨髓正常的造血功能时，就会导致正常血细胞的功能发生障碍： 1.红细胞减少——贫血：主要包括乏力、面色苍白、心悸、气短、下肢水肿等症状 2.血小板减少——出血：主要表现为皮肤黏膜出血，包括鼻出血、牙龈出血、口腔血疱、皮肤出血点等。 3.正常白细胞减少——感染：主要包括发热、咽痛、牙龈肿痛、咳嗽、咳痰等，部分患者有肛周红肿、疼痛等肛周感染症状，患者也可能有腹痛、腹泻、肠道感染症状，或尿频、尿急、尿痛、泌尿系感染症状。部分患者因白血病细胞浸润，会出现淋巴结肿大、肝脾肿大、牙龈增生、骨痛等症状。白血病的病因有哪些? 白血病的病因比较复杂，可由内因、外因引起，而且是多种因素互相作用的结果。 ——内因—— 1. 遗传因素：有染色体畸变的人群白血病发病率高于正常人。有白血病家族史的人患白血病的危险是无家族史者的12倍。但白血病不是直接遗传，而是间接遗传，称易感性遗传，即在同一环境下，那些遗传体质易受某些因素影响的人才容易诱发白血病。 2. 其他因素：环境污染、食品污染等因素都有可能导致白血病患儿的出现，例如某些瓜果蔬菜上有残留农药，以及一些不符合卫生标准的食品和饮水都有可能是致病的原因。 ——外因—— 1、化学因素：建筑工地、装修使用含有苯的涂料油漆，日用化工产品包括含有苯胺的染发剂、荧光增白剂、染料等;其中甲醛是WHO认定的致癌致畸物质，临床数据显示，房屋装修与白血病发病密切相关，尤其是儿童白血病。 2、生物因素：比如感染病毒HTLV-1(人类T淋巴细胞白血病病毒)和HIV(人类免疫缺陷病毒)，会引起白血病的发生。 3、放射因素：一次或多次超过安全限量的放射线暴露，包括医疗辐射及工业辐射，都有可能会引起白血病。白血病能治好吗? 由于白血病分型和预后分层复杂，因此没有千篇一律的治疗方法，需要结合细致的分型和预后分层制定治疗方案。目前主要有下列几类治疗方法：化学治疗﹑放射治疗﹑靶向治疗、免疫治疗、干细胞移植等。通过合理的综合性治疗，部分患者能够得到治愈，幼儿期的白血病如能及时发现发热、出血、贫血、肝脾和淋巴结肿大，不明原因的关节痛、头痛、恶心、呕吐和神经系统症状，以及血化验报告异常(如白细胞增多)等情况，早期作出诊断，并采用恰当的治疗手段，往往都能取得满意的疗效。如何预防白血病同其他癌症一样，白血病虽然不能做到完全预防，也能取得相对预防的效果。 1. 从事放射线工作的人员要做好个人的防护。妇女孕期要尽量避免过多地接触X射线和其他有害的放射线，孕期不可吸烟，也要避免被动吸烟。 2. 减少苯的接触和保持家庭环境绿色健康，慢性苯中毒主要损伤人体的造血系统，引起白细胞、血小板数量的减少而诱发白血病。 3. 不要滥用药物，使用氯霉素、细胞毒类抗癌药、免疫抑制剂等药物时要小心谨慎，必须有医生指导下方可使用。 4. 要让儿童远离微波辐射，尽量减少与手机、电脑、电视等有辐射的电器的接触时间，避免因儿童免疫力低下导致其基因突变，从而诱发白血病。 5. 要注意食品卫生，最好选择绿色食品，瓜果蔬菜食用前要洗净、浸泡、削皮等无害化处理，禁止儿童食用防腐剂、添加剂超标的劣质小食品，尽量不吃垃圾食品。 6. 要养成健康的生活方式，保证睡眠充足，营养合理，经常参加户外体育锻炼，注意保暖。由此可见，日常生活中针对白血病的预防也是很必要的，还希望大家能够积极采取有效的预防措施，远离化学毒物，电离辐射，不要乱用药，预防各种病毒感染，以免白血病的发生，能够拯救一个家庭。

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