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血小板减少性紫癜的激素依赖问题

血小板减少性紫癜的激素依赖问题

特发性血小板减少性紫癜,临床比较常见的一种出血性疾病,在西医来讲,首选与基本治疗就是糖皮质激素疗法,然而,这种激素,尽管对于大多数患者来说,近期疗效是不错的,远期疗效却让大家困惑,为难,不知所措! 何也?激素治疗,相当部分患者是有效的,就是这有效的“假象”,让你到了一定时间如同“鸡肋”一般,离他不行,弃之不能!造成许多激素的不良反应般“灾难”!诸如:满月脸,水牛背,激素纹,下肢浮肿,“大腹便便”,“青春痘”,甚至出现糖尿病,高血压等等表现,如此的“玷污”了患者青春靓丽的形象,好不伤心!尽管病人出现上述情况,明知是激素惹的祸,又不轻易敢言放弃,因为许多病患需要服用一定剂量的激素,方才保持血小板在正常计数或者安全范围,这般情况,在医学上就称之为:激素依赖! 临证之时,常常遇到这样尴尬的情况,帮助病患克服经过反复探讨、摸索,李大夫从中医医理角度,认为“肝藏血”、“脾统血”,肝脾如果不和,则生“肝失藏血”与“脾不统血”,易发血溢脉外的出血病证,亦即特发性血小板减少性紫癜;如何调和肝脾,调肝为主,还是扶脾为主,如何在调和肝脾的基础上,辨证加减滋阴清热,活血化瘀,清肝凉血,健脾益气,才可以获得良好效果呢?依照我的经验,摸索出一套比较成熟的经验,通过临床实践,帮助相当病患接触了上述痛楚,克服了激素的依赖,从此恢复了青春靓丽的形象! 叶某,男,因患血小板减少性紫癜,在西医医院服用激素,起初效果欠佳,后来增加剂量,血小板提升到70多,然而稍微减量,血小板如同乘坐滑梯一般,蹭蹭往下掉,不得已,继续坚持较大剂量服用,出现激素依赖,不良反应明显,形象的改变,使得患者出门工作都感畏难,让他“痛苦不堪”!经人介绍,前来我院二沙分院就诊,经过识病辨证,予以调和肝脾为基本方,配以滋阴清热解毒药味治疗,1.5月下来,逐渐减撤到基本维持剂量,血小板不但没有像从前那样显著下降,反而恢复并保持正常水平,更加惊喜的是脸上痘痘没有了,将军肚子消失了,满月的脸恢复了......,有了自信,正常上班了,昨天下午他来复诊,激素停止3个月,完全健康状态! 有着类似病情的患者,不要担心,看到叶先生的效果,就看到了你不久将来的惊喜情景,不要担心,快来就诊,如何克服激素依赖,找找李大夫,帮助你来出招! 衷心祝愿患者你早日康复!
 早预防早治疗,带你快速了解白血病!

早预防早治疗,带你快速了解白血病!

白血病俗称“血癌”,是一类起源于造血(淋巴)干细胞的恶性疾病。是我国最常见的恶性肿瘤之一。根据回顾调查,各地区白血病的发病率在各种肿瘤中占第六位、第七位。儿童、青少年中白血病为恶性肿瘤的第一位。白血病是骨髓、脾、肝等造血器官中白血病细胞的恶性增生,可随血液流动到全身各组织脏器中,临床可见有不同程度的贫血、出血、感染发热以及肝、脾、淋巴结肿大和骨骼疼痛。 出现这些症状要小心 当大量增殖的白血病细胞,妨碍骨髓正常的造血功能时,就会导致正常血细胞的功能发生障碍: 1.红细胞减少——贫血:主要包括乏力、面色苍白、心悸、气短、下肢水肿等症状 2.血小板减少——出血:主要表现为皮肤黏膜出血,包括鼻出血、牙龈出血、口腔血疱、皮肤出血点等。 3.正常白细胞减少——感染:主要包括发热、咽痛、牙龈肿痛、咳嗽、咳痰等,部分患者有肛周红肿、疼痛等肛周感染症状,患者也可能有腹痛、腹泻、肠道感染症状,或尿频、尿急、尿痛、泌尿系感染症状。部分患者因白血病细胞浸润,会出现淋巴结肿大、肝脾肿大、牙龈增生、骨痛等症状。 白血病的病因有哪些? 白血病的病因比较复杂,可由内因、外因引起,而且是多种因素互相作用的结果。 ——内因—— 1. 遗传因素:有染色体畸变的人群白血病发病率高于正常人。有白血病家族史的人患白血病的危险是无家族史者的12倍。但白血病不是直接遗传,而是间接遗传,称易感性遗传,即在同一环境下,那些遗传体质易受某些因素影响的人才容易诱发白血病。 2. 其他因素:环境污染、食品污染等因素都有可能导致白血病患儿的出现,例如某些瓜果蔬菜上有残留农药,以及一些不符合卫生标准的食品和饮水都有可能是致病的原因。 ——外因—— 1、化学因素:建筑工地、装修使用含有苯的涂料油漆,日用化工产品包括含有苯胺的染发剂、荧光增白剂、染料等;其中甲醛是WHO认定的致癌致畸物质,临床数据显示,房屋装修与白血病发病密切相关,尤其是儿童白血病。 2、生物因素:比如感染病毒HTLV-1(人类T淋巴细胞白血病病毒)和HIV(人类免疫缺陷病毒),会引起白血病的发生。 3、放射因素:一次或多次超过安全限量的放射线暴露,包括医疗辐射及工业辐射,都有可能会引起白血病。 白血病能治好吗? 由于白血病分型和预后分层复杂,因此没有千篇一律的治疗方法,需要结合细致的分型和预后分层制定治疗方案。目前主要有下列几类治疗方法:化学治疗﹑放射治疗﹑靶向治疗、免疫治疗、干细胞移植等。通过合理的综合性治疗,部分患者能够得到治愈,幼儿期的白血病如能及时发现发热、出血、贫血、肝脾和淋巴结肿大,不明原因的关节痛、头痛、恶心、呕吐和神经系统症状,以及血化验报告异常(如白细胞增多)等情况,早期作出诊断,并采用恰当的治疗手段,往往都能取得满意的疗效。 如何预防白血病 同其他癌症一样,白血病虽然不能做到完全预防,也能取得相对预防的效果。 1. 从事放射线工作的人员要做好个人的防护。妇女孕期要尽量避免过多地接触X射线和其他有害的放射线,孕期不可吸烟,也要避免被动吸烟。 2. 减少苯的接触和保持家庭环境绿色健康,慢性苯中毒主要损伤人体的造血系统,引起白细胞、血小板数量的减少而诱发白血病。 3. 不要滥用药物,使用氯霉素、细胞毒类抗癌药、免疫抑制剂等药物时要小心谨慎,必须有医生指导下方可使用。 4. 要让儿童远离微波辐射,尽量减少与手机、电脑、电视等有辐射的电器的接触时间,避免因儿童免疫力低下导致其基因突变,从而诱发白血病。 5. 要注意食品卫生,最好选择绿色食品,瓜果蔬菜食用前要洗净、浸泡、削皮等无害化处理,禁止儿童食用防腐剂、添加剂超标的劣质小食品,尽量不吃垃圾食品。 6. 要养成健康的生活方式,保证睡眠充足,营养合理,经常参加户外体育锻炼,注意保暖。 由此可见,日常生活中针对白血病的预防也是很必要的,还希望大家能够积极采取有效的预防措施,远离化学毒物,电离辐射,不要乱用药,预防各种病毒感染,以免白血病的发生,能够拯救一个家庭。
关于血小板减少症:帮你答疑解惑!

关于血小板减少症:帮你答疑解惑!

血小板减少症对我们大多数人来说都是一种很陌生的疾病,正是由于对这一疾病缺乏了解,很多患者在被诊断后都会产生恐慌。 为了让大家对这种疾病有更多的了解,减少患者和家属的恐慌心理,我们为大家整理了关于血小板减少症的常见问题,并对其一一解答,希望能够对大家有所帮助。 什么是血小板减少症? 正常人血液中的血小板数量大约为100~300×109/L,当由于各种原因引起血小板减少,数量低于100×109/L,就被定义为“血小板减少症”。 为什么会发生血小板减少症? 血小板减少症发生的主要原因有三个: 1血小板生成减少 血小板生成减少的病因可分为遗传性和获得性。遗传性病因主要包括 Fanconi贫血,先天性伴畸形无巨核细胞血小板减少症,May-Hegglin异常等遗传病;获得性病因主要包括再生障碍性贫血、白血病、骨髓纤维化等血液系统疾病引起,还有化疗药物,辐射,及维生素b12、叶酸缺乏等原因。 2血小板破坏过多 血小板破坏增加可分为免疫因素引起和非免疫因素引起,免疫因素引起主要由于体内产生抗血小板抗体,致使血小板破坏过多及数量减少,由免疫因素引起的血小板减少疾病主要包括:免疫性血小板减少症、系统性红斑狼疮、抗磷脂综合征、药物诱导的免疫性血小板减少等。非免疫因素引起的血小板破坏增加的疾病主要包括:血栓性血小板减少性紫癜,妊娠,感染等。 3血小板分布异常 血小板的分布异常指血小板在脾内阻滞,致使血液中血小板数量减少,主要见于各种原因导致的脾机能亢进或脾肿大引起。 血小板减少症会导致什么后果? “血小板”是我们血液中非常重要的成分,主要功能是凝血和止血,修补破损的血管。因此,血小板减少带来的影响主要是凝血功能的紊乱,即全身各种出血和出血后止血困难,主要症状如下: 1.多发性瘀斑,最常见于小腿;或在受轻微外伤的部位出现小的散在性瘀斑; 2.粘膜出血,如鼻出血,胃肠道出血(吐血,便血),泌尿生殖道出血(尿血)和阴道出血(月经量多或淋漓不尽)等; 3.手术后大量出血; 4.胃肠道大量出血和中枢神经系统内出血可危及生命。 血小板减少症怎么治疗? 血小板减少症的治疗原则主要有对因治疗及对症治疗。对因治疗主要是积极治疗原发病,如:对于免疫性血小板减少,可以采用糖皮质激素、丙种球蛋白以及脾切除治疗;对于再生障碍性贫血可采用促进造血、免疫抑制方案等治疗。对症治疗主要有加强止血治疗、升血小板治疗、血小板输注等。中医辨证论治,应用益气养阴、健脾利湿、疏肝和络、凉血祛瘀等治法对提升血小板计数有较好效果。 血小板减少症能治愈吗? 血小板减少症能否治愈,主要取决于引起血小板减少的原因。 如果是急性免疫性血小板减少一般能较快获得治愈,慢性者则有可能转为难治;如果引起血小板减少的原因是服用了某些药物,只要及时停止使用这些药物就可以使血小板恢复正常;如果是因为脾功能亢进,切除脾脏后也有可能治愈;而如果是因为骨髓的造血功能障碍,治愈率偏低。所以,一旦出现血小板减少,应及时前往医院,查明病因,早期诊断及治疗。 血小板减少症患者日常生活中需要注意什么? 严格遵守医嘱治疗和用药。 密切观察病情变化,定期复查。 发病较急,出血严重者需绝对卧床。缓解期应注意休息,避免过劳,避免外伤。慢性紫癜者,则可根据体力情况,适当进行锻炼。 饮食宜软而细。如有消化道出血,应给予半流质或流质饮食,宜凉不宜热;忌用刺激性或容易生热上火的食品和调味品,食后可能助火上炎,使病情加重,血虚阴虚者则使阴血更伤;脾虚可稍多进肉、蛋、禽等滋补品,但亦要注意不要过于温补;有血热表现者可适当多摄入蔬菜水果、绿豆汤、莲子粥等。疾病活动期或血小板计数较低时,一般忌食发物如鱼、虾、蟹、腥味之食物。 若本病为药物过敏或有过敏史者,应在用药时注意避免使用致敏药物。紫斑若有皮肤瘙痒者,可用炉甘石洗剂涂擦。注意皮肤清洁,避免过度抓挠,以防抓破感染。平素可常服中药药膳调理。 调节情绪,避免情绪波动或精神刺激;避风寒,注意保暖,谨防感冒。
 MYH9相关血小板减少症

MYH9相关血小板减少症

MYH9(非肌性肌球蛋白重链 9)相关疾病 (MYH9-RD) 是一组常染色体显性遗传性疾病,所有患者均以“血小板巨大、血小板减少及 Dohle 体样中性粒细胞包涵体为特征[1]。 随着时间推移,大多数患者会出现非先天性的血液系统外表现, 如感音神经性听力受损、早老性白内障和肾病,往往进展为终末期肾病和慢性肝损伤[2, 3]。 MYH9-RD 是由 MYH9基因突变引起的,MYH9基因位于染色体 22q12.3-13.1 上,由 41 个编码外显子组成,这些外显子编码非肌性肌球蛋白重链 IIA (NMMHC-IIA) [4-6],这是一种参与胞质分裂、吞噬作用、细胞迁移和细胞形状维持的细胞骨架收缩蛋白[2, 7–9]。 MYH9基因突变可影响造血系统以外的其他器官系统,尤其是内耳、晶状体和肾脏的足细胞。在 2000 年发现致病基因 MYH9 [6] 之前,根据不同临床表现组合,MYH9-RD患者被诊断为 May-Hegglin 异常、Sebastian 综合征、Epstein 综合征或 Fechtner 综合征 [6, 10, 11 ]。这四种综合征不是不同的疾病实体,自 2003 年始被认为是一种单一疾病统称为 MYH9-RD [1]。MYH9-RD 一词涵盖了所有具有 MYH9基因致病性变异的个体,这些个体呈现出典型的先天性血液学特征即巨血小板减少症和中性粒细胞中 MYH9 蛋白的聚集(Dohle 体样包涵体),并可能在生命过程中出现该病的一种或多种血液外表现。 MYH9-RD 被认为是一种罕见病,但又是遗传性血小板减少症中最常见的一种类型,MYH9-RD 已在世界范围内得到诊断,没有证据表明不同人群的患病率存在差异。既往认为该病发病率约为 1/100 000,意大利MYH9-RD登记处的一项研究显示患病率至少为 3.75:1,000,000。由于轻症患者通常偶然被发现,而重症患者常被误诊为其他疾病,因此预计实际患病率会更高( 1/ 20 000~25 000),其中新发突变约占 30%[1213]。Rabbolini 等[14]报道 NGS 确诊的 17 例 MYH9RD 患者有 16 例误诊,其中 6 例被误诊为 ITP。北京儿童医院报道的一组病例中新发突变多见(5/7),缺乏阳性家族史,骨髓细胞形态学与 ITP 相似,该组患儿年龄偏小,因此非血液系统并发症检出率低,早期仅表现为血小板减少,与 ITP难鉴别。 7 例患儿均存在误诊误治,1 例患儿甚至因免疫治疗无效行脾栓塞术。该病由于血小板体积巨大,MPV 超出检测上限,血细胞分析仪难以识别,误认为其他细胞致使机测血小板计数减少及MPV测不出,但通过人工显微镜下目测发现血小板实际值减少并不明显,出血表现多轻微,故在临床工作中亟需提高对该病的识别,避免不当甚至错误的治疗。[15] 【临床表现】 MYH9-RD 的临床特征包括出生时即出现的血液学特征,即巨大血小板(超过40% 的血小板直径 >3.9 μm)、血小板减少症(血小板计数 <150×109/L ),以及 MYH9 蛋白在中性粒细胞胞浆中聚集而形成的包涵体。大多数患者在其一生中会出现一种或多种血液系统外表现,包括感觉神经性听力受损、肾脏疾病(最初表现为肾小球肾病)、早老性白内障及肝酶升高。[16.17] 1.血液系统表现:所有 MYH9-RD 患者从出生起就存在巨大血小板。“血小板减少”可以从轻微到严重。 血小板计数通常保持稳定。 少数患者血小板计数处于正常范围下限,巨大血小板和中性粒细胞 MYH9 蛋白包涵体是这些患者的唯一表现。 自发性出血倾向是否存在和严重程度与血小板减少的程度相关。大多数患者无自发性出血或只是容易“瘀青”,只有在外伤、手术及有创操作后才有明显出血风险。 大约 30% 的 MYH9-RD 患者有自发性皮肤黏膜出血,主要是月经过多、鼻出血和牙龈出血。 危及生命的出血很少见。 2.血液系统外表现:一项研究显示约有 50% 的患者存在感音神经性听力受损,平均发病年龄为 31 岁。并且随着时间的推移,预计大多数患者都会发生感音神经性听力受损 [16]。 从10岁到60岁,听力受损的发病率是均匀分布的。 在出现听力受损的患者中,36% 在 20 岁之前出现,33% 在 20 至 40 岁之间出现,31% 在 40 岁后出现。 听力受损通常是双侧的。诊断后,尽管少数患者听力受损程度保持稳定,但多数患者听力受损程度通常会随着时间推移而进展。早发性听力受损通常进展得更快,并可导致重度耳聋 [19]。听力受损影响日常生活的比例高达 90% [16]。 肾小球肾病可表现为蛋白尿和镜下血尿。 然而,在 MYH9-RD 中,血尿也可能由血小板减少而非肾小球病变引起, 因此,蛋白尿是肾小球受累的更可靠证据。肾小球肾病的平均发病年龄为 27 岁, 72% 的患者在 35 岁之前被诊断。 大多数患者的肾损伤将进展为终末期肾病 (ESRD),进展为 ESRD 的总体年发生率为 6.79 %。 中位随访 36 个月后, 64% 发展为慢性肾病,43% 发展为 ESRD [16]。 在某些情况下,肾损伤也可能发生较晚或进展较慢。 白内障的平均发病年龄为 37 岁,但也有先天性白内障的报道。大多数患者的白内障是双侧的且随着时间的推移而进展。 肝酶水平升高: 升高的天冬氨酸氨基转移酶(AST)和/或丙氨酸氨基转移酶(ALT)通常随时间保持稳定。 一些患者的肝酶水平正常。 尚未有任何进展为肝衰竭的报告[18,20]。 3. 基因型与临床表型的关系: 与存在MYH9尾部结构域致病变异的患者相比,具有 MYH9头部结构域致病变异的患者常存在更严重的血小板减少症。发生肾损伤、听力受损以及白内障的风险取决于特定的 MYH9 致病性变异[16]。迄今为止,尚未发现与“肝酶升高”显着相关的基因型[18]。 (1)MYH9蛋白的精氨酸残基 702 密码子中的致病变异(位于头部结构域的短功能 SH1 螺旋中)与最严重的表型相关。 具有 Arg702 替换的患者会出现严重的血小板减少症(血小板计数通常 <50×109/L),并且预计所有患者都会在 40 岁之前发生肾病和严重的听力受损。 此外,这些患者的肾病通常会迅速进展为 ESRD。 (2)随着时间推移,p.Asp1424His替换的患者发生血液外表现呈中高风险。 预计所有这类患者均会在 60 岁之前出现听力受损,大多数患者在 60 岁之前发生肾病,白内障风险高于其他基因型患者。 (3)编码 SH3 样基序与头部结构域上部 50-kd 子结构域之间连接残基的致病变异或导致精氨酸残基 1165 替换的变异与听力受损的高风险相关(预计所有患者均会在 60 岁之前发生听力受损),但肾病和白内障的风险较低。 (4)p.Asp1424Asn 与 p.Glu1841Lys 替换,以及导致 MYH9 蛋白羧基末端非螺旋尾段改变的无义或移码致病突变,与随着时间推移发生临床表现的低风险相关。因此,巨血小板减少症通常是这类患者终生唯一与临床相关的疾病特征 [16]。 4.外显率: 对于以下先天性特征,外显率是完全的。这些特征包括(1)伴有巨血小板的大血小板增多症,(2)中性粒细胞中 MYH9 蛋白聚集体(包涵体),(3)除极少数患者血小板计数刚好高于临界值 (150 × 109/L) 以外,绝大多数患者存在血小板减少症。但感觉神经性耳聋、肾小球肾病、早老性白内障和肝酶升高的发病和严重程度不同。 5.术语演变: 过去,MYH9-RD 曾被称为 Epstein 综合征、Fechtner 综合征、May-Hegglin 异常、Sebastian综合征(Sebastian 血小板综合征)和常染色体显性耳聋 17(DFNA17)。 前四种表型均以血小板减少症伴巨血小板为特征,根据血涂片中性粒细胞中 D?hle 样小体的存在以及 MYH9-RD 其他表现的不同组合进行分类(见表 2)。 DFNA17 最初被认为源自单一 NM_002473.5:c.2114G>A (p.Arg705His) 致病性变异导致的感觉神经性听力受损 [26]。 然而,随后的研究发现,“p.Arg705His替代”杂合子患者也可出现 MYH9-RD 的其他典型表现[27, 28]。 【实验室检查】 1.血小板异常 血小板减少:血小板计数 <150×109/L 大血小板增多:出生时即出现大血小板增多是 MYH9-RD 的标志,是重要的提示信息。据报道, 125 名 MYH9-RD 患者的平均血小板直径为 4.5 μm(95% 置信区间,4.2-4.8μm),而 55 名健康对照者的平均血小板直径为 2.6 μm(95% 置信区间,2.4-2.7)[21]。在 MYH9-RD 患者的血涂片检查中,总能出现巨大血小板(即比红细胞大的血小板)。此外,平均血小板直径 >3.7 μm 和/或 >40% 的血小板直径大于 3.9 μm(相当于红细胞直径的一半)在 MYH9-RD 与其他血小板减少症的鉴别方面具有很好的敏感性与特异性。需要注意的是“血细胞分析仪”无法识别 MYH9-RD 患者的最大血小板,因此低估了血小板计数和大小。 MYH9致病性变异通常与血小板功能缺陷无关,因此MYH9-RD患者的血小板功能通常正常。 2.中性粒细胞异常 Dohle 样小体:MYH9-RD 患者的外周血涂片经常规染色后在显微镜下可观察到中性粒细胞胞浆中“模糊的”、略嗜碱性的包涵体(类似于感染患者的 Dohle 小体,系异常MYH9 蛋白的聚集体,而正常MYH9 蛋白在中性粒细胞胞浆中是均匀分布的)。需要注意的是,只能在 42%-84% 的 MYH9-RD 患者中发现 Dohle 样小体,因其可能非常模糊或微小[22,1, 17]。 在MYH9-RD 患者免疫荧光染色的外周血涂片中可以观察到中性粒细胞胞浆中存在 MYH9 蛋白的典型聚集体(即Dohle 样小体)。这种包涵体在患者出生时及整个生命周期都存在,可以在所有 MYH9-RD 患者中检测到。因此,中性粒细胞胞浆的“免疫荧光染色”已被确定为 MYH9-RD 的诊断试验,其特异性和敏感性均接近 100% [22, 23, 24, 25]。 3. 肝酶升高 血清丙氨酸氨基转移酶和/或天冬氨酸氨基转移酶升高,偶见血清 γ-谷氨酰转肽酶升高。 4. 基因检测 (1)单基因检测: 首先进行 MYH9 的序列分析以检测小的基因内缺失/插入、错义、无义以及剪接点突变。 需要注意的是,由于测序方法的局限性,可能无法检测到单外显子、多外显子以及全基因缺失或重复。 因此,如果没有检测到变异,下一步应进行“靶向的”基因缺失及重复分析,以检测外显子和全基因缺失或重复。 (2)包含 MYH9 以及其他与鉴别诊断相关的多基因组合检测:最有可能以最合理的成本识别疾病的遗传病因,同时能限定性识别意义不确定的变异以及无法解释的临床表型所涉及的基因致病变异。 (3)基因组检测不需要临床医生确定可能涉及的基因。 最常应用全外显子组测序,有时也可以应用全基因组测序。 【诊断】 对具有“提示性”临床表现及实验室特征的患者进行分子遗传学检测鉴定出MYH9基因存在杂合性致病变异即可诊断。值得注意的是,如果发现意义未明的杂合性 MYH9基因变异并不能确定或排除诊断。在这种情况下,通过对血涂片进行免疫荧光染色寻找中性粒细胞中是否存在MYH9 蛋白的典型聚集体(包涵体)是评估变异致病性的有用工具 [25]。分子遗传学检测方法包括基因靶向检测(单基因检测和多基因组检测)和全基因组检测(外显子组测序和基因组测序)的组合,具体如何选择取决于临床表型。基因靶向检测要求临床医生确定可能涉及哪些基因,而基因组检测则不然。具有“提示性特征”的患者可以应用基因靶向检测进行诊断,反之可应用基因组检测进行诊断。 【鉴别诊断】 MYH9-RD的鉴别诊断包括获得性和其他遗传性血小板减少症以及胶原蛋白
多发性骨髓瘤做了自体移植还会复发吗?

多发性骨髓瘤做了自体移植还会复发吗?

复发是患者、家属和医生都最不愿意谈及的话题;但遗憾的是,尽管随着治疗进步,多发性骨髓瘤患者的生存状况有了很大的提高,但是无论使用什么治疗手段,迄今为止多发性骨髓瘤还是一个不能根治的疾病1,患者在治疗过程中仍然会经历复发。 自体移植尽管不能根除疾病,但能延缓复发 经过大量研究发现,新诊断的多发性骨髓瘤患者在一开始治疗时达到尽量深的缓解,也就是尽可能清除骨髓瘤细胞,有助于延缓疾病复发。 自体造血干细胞移植(自体移植)是“自身造血干细胞保护下的大剂量化疗”。由于有患者自己的造血干细胞保护,所以能够给予大剂量化疗,这样就能更加彻底的清除在药物治疗后残余的骨髓瘤细胞,达到延缓复发的目的。 为了评价自体移植在多发性骨髓瘤治疗中的作用,医学上设计了严谨的对照研究:一组患者在药物治疗后进行自体移植,另一组患者只单纯给予药物治疗;结果发现自体移植组在50个月后疾病进展,而单纯药物治疗组36个月后疾病就进展了。更重要的是,单纯药物治疗组中约80%的患者在疾病进展进行药物治疗后还是最终进行了自体移植,而未进行自体移植的患者主要是因为治疗效果不佳而不能再进行自体移植了2。 我国多家移植中心的研究也共同显示,自体移植能够延缓多发性骨髓瘤患者的复发时间、改善患者的生活质量、延长总的生存时间3-5。 延缓疾病进展,让患者有了更多的时间享受更好的生活质量,少受骨痛、贫血等症状的折磨。多发性骨髓瘤患者很多都是老年患者,生活质量的改善不但减少了患者自己的痛苦,还减少了家人因为陪同看病、照顾患者带来的时间以及经济上的损失。另外,现在骨髓瘤的治疗进步很快,延缓疾病进展为患者带来了未来治愈的希望。   如果自体移植后复发了怎么办? 复发是所有人都不愿意面对的问题,在震惊以后选择合适的治疗方式是我们的当务之急。随着更多新药在我国上市,多发性骨髓瘤患者在复发后有了更多的治疗选择。对于自体移植后首次复发的患者,我们的治疗目标还是要获得尽量深的缓解,延长患者的无进展生存期1。具体来说6-7: 患者在首次复发后,首先还是需要药物治疗,具体的药物治疗方案会考虑与之前治疗的间隔时间。通常来说,患者需要使用包含新药(如达雷妥尤单抗或塞利尼索)的三药到四药联合治疗。 对既往从未接受过自体移植的患者,应考虑药物治疗缓解后进行自体移植;一般认为首次自体移植后缓解时间超过2-3年的患者,可考虑再次自体移植6-7。 患者如果在首次自体移植后2年内复发、或是高危年轻患者,如果有合适的供者,也可考虑异基因造血干细胞移植(简称“异基因移植”)。 如果有新药临床试验,也可以考虑参加临床试验。 总体来说,针对复发后患者的治疗仍然比较棘手,以上列出的治疗原则供大家参考,临床中医生要根据每个患者的具体情况、综合各方面的因素来制定治疗方案。 Q:听说异基因移植比自体移植更不容易复发,多发性骨髓瘤患者可以直接做异基因移植吗? A:理论上异基因移植,因为用的是别人的造血干细胞,所以能产生移植物抗肿瘤作用,复发的风险低于自体移植。但是实践中异基因移植并未在多发性骨髓瘤患者中广泛开展,主要是因为: • 异基因移植对患者的身体条件要求更高,而多发性骨髓瘤患者往往是老年人,很难耐受异基因移植 • 异基因移植需要合适的供者,这也限制了其应用 目前,通常只有年轻高危、且有合适供者的多发性骨髓瘤患者才会考虑异基因移植。   无论患者还是医生,都有一个共同心愿:根治多发性骨髓瘤、让复发不再发生!现在我们正在朝着这个目标努力,但在它还没有实现之前,患者一定要注意:为了降低疾病复发,在自体移植后也要遵守医嘱服药、按时随访复查!
MRD或可指导复发/难治慢性淋巴细胞白血病患者治疗

MRD或可指导复发/难治慢性淋巴细胞白血病患者治疗

布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂伊布替尼单药持续应用可使复发/难治慢性淋巴细胞白血病(R/R CLL)患者无进展生存期(PFS)显著延长。高选择性B淋巴细胞瘤-2(BCL2)抑制剂维奈克拉无论是单药应用或联合利妥昔单抗的固定疗程治疗均能使R/R CLL患者获得长期缓解。但这些方案并不能治愈R/R CLL,且由于反复或持续用药,患者可能产生耐药并导致疾病进展。一项II期试验结果表明,伊布替尼和维奈克拉联合一线治疗R/R CLL疗效较好。已有证据表明,对于持续完全分子学缓解的慢性髓系白血病患者,可安全地停止靶向治疗。微小残留病(MRD)阴性可作为R/R CLL患者深度缓解的替代性标志物。基于此,有研究者开展了一项开放标签的随机II期试验,旨在探究MRD指导下对R/R CLL停止或重新开始治疗是否可行。   研究方法   纳入标准:(1)年龄≥18岁;(2)既往治疗线数≥1;(3)伴/不伴TP53基因突变;(4)未暴露过BTK抑制剂或BCL2抑制剂;(5)肌酐清除率≥30mL/min。以28天为一个周期,所有患者接受15个周期的伊布替尼治疗(口服420mg每日一次[QD]),前2个周期为伊布替尼单药治疗,第3周期的第1天起加用维奈克拉。维奈克拉起始剂量为20mg QD,之后按照50mg、100mg、200mg、400mg QD每周剂量递增,然后400mg QD维持至15个周期结束。 在第9和12个周期结束时,对患者进行外周血MRD评估;第15个周期的第15天,对患者进行外周血和骨髓MRD评估。治疗开始后的第27个月进行第2次骨髓MRD评估。对于15个周期的第15天MRD阴性的患者,在15个治疗周期完成后进行随机分组(1:2),继续进行伊布替尼治疗或停止治疗(图1)。此后,2年内每3个月随访一次,第3年开始,每4个月随访一次,对患者进行外周血MRD评估。对于MRD转阳或再次出现CLL症状的患者重新开始12个周期的伊布替尼+维奈克拉治疗后,采用伊布替尼继续治疗直到不可耐受的毒性或疾病进展。   图1   主要终点为:停止治疗组患者停止治疗12个月后(开始治疗27个月)总生存(OS)率。次要终点:所有患者第9、12、15周期以及停止治疗后的MRD水平,PFS,OS和总缓解率(ORR)等。   研究结果   患者基线特征   2017年7月12日至2019年1月21日共入组了225例患者,中位年龄为68岁(IQR 61-72)。男性占比70%(n=157),女性占比30%(n=68)。160例患者(71%)接受过标准化学免疫治疗。222例检测到基因组异常的患者中有59例患者(27%)有基因组复杂性(定义为≥3个基因突变)。患者基线特征见表1。   表1   疗效分析   在第15周期,225例意向治疗人群中,有81例患者(36%)获得外周血和骨髓MRD阴性,112例(50%)获得外周血MRD阴性,84例(37%)获得骨髓MRD阴性。治疗期间,第9周期(74例患者[33%]MRD阴性)到第12周期(99例患者[44%]MRD阴性)外周血MRD情况改善。经过15个周期的治疗,225例患者的ORR为86%,完全缓解(CR)率为64%(图2)。   图2   225例患者中,有188例患者(84%)完成了维奈克拉联合伊布替尼治疗,直到第15个周期进行随机分组。188例患者中有107例患者获得外周血MRD阴性,其中78例患者(73%)获得骨髓MRD阴性。225例患者中有72例外周血和骨髓MRD阴性患者接受了随机分组(24例患者继续予以伊布替尼治疗,48例患者停止用药)。   截至2021年6月22日,中位随访34.4个月(IQR 30.6-37.9),208例患者存活且未失访。225例患者的预估27个月PFS率为88%(95%CI 83-92),预估27个月OS率为94%(95%CI 90-97)。研究达到主要终点,随机分组后停止治疗组27个月PFS率为98%(95%CI 89–100),高于预先设定的75%;继续予以伊布替尼治疗组患者预估27个月PFS率为96%(95%CI 79-100)。   安全性分析   在随机分组前的15个周期中,225例患者中有206例患者(92%)报告了≥1次不良事件(AE)。225例患者中有107例(48%)发生严重AE。感染(130/225,58%)、中性粒细胞减少(91/225,40%)和胃肠道不良事件(53/225,24%)是前15个周期中报告最常见的AE。在维奈克拉剂量爬坡期间,225例患者中有11例患者(5%)报告了2-3级肿瘤溶解综合征(TLS),均为实验室TLS。   15个周期后,未进行随机分组且继续进行伊布替尼维持治疗的116例患者中,有46例患者(40%)在治疗中发生严重AE。随机分组后,24例继续伊布替尼治疗患者中,有8例患者(33%)发生严重AE,1例患者(4%)发生房颤;48例停止治疗患者中,有4例患者(8%)发生严重AE,未报告有房颤(表2)。   表2 研究结论   在MRD的指导下,伊布替尼+维奈克拉限时治疗对R/R CLL具有有利的获益-风险特征。但考虑试验的局限性,研究结果应被认为是描述性结果,关于长期生存的决定性数据尚待公布。停止治疗后无患者发生疾病进展,随访中MRD复阳和再次出现CLL症状的患者成功地重新开始治疗,这提示在MRD指导下停止治疗或基于MRD对R/R CLL患者重新开始靶向治疗是可行的。   参考来源: Kater AP, et al. Minimal residual disease-guided stop and start of venetoclax plus ibrutinib for patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukaemia (HOVON141/VISION): primary analysis of an open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2022 Jun;23(6):818-828.  
缺铁性贫血的诊断标准

缺铁性贫血的诊断标准

1.血象 轻度贫血为正细胞正色素性贫血。重度贫血为典型小细胞低色素性贫血,红细胞平均体积(MCV)<80fl、红细胞平均血红蛋白含量(MCH)<28pg、红细胞平均血红蛋白浓度MCHC<30%。血片中红细胞大小不一,小者多见,形态不规则,出现少数椭圆形、靶形和不规则形红细胞,红细胞中心淡染区扩大,甚至变成狭窄环状,网织红细胞多数正常,急性失血时可暂时升高。东南大学附属中大医院血液内科陈宝安 2.骨髓象 骨髓显示细胞增生活跃,主要为幼红细胞增多,幼红细胞体积较小、胞浆发育不平衡。 3.血清铁 血清铁明显降低。 4.红细胞原卟啉 因缺铁而血红素合成减少,缺铁性贫血的红细胞游离原卟啉500μg /L(正常200~400μg /L)。 5.小细胞低色素性贫血 血红蛋白(Hb)男性 小于120g/L,女性小于110g/L;MCV小于80fl,MCH小于26pg,MCHC小于0.31。 6.有明确的缺铁病因及临床表现。 7.血清铁小于10.7μmol/L(60μg/dl),总铁结合力大于64.44 μgmol/L(360g/dl)。 8.运铁蛋白饱和度小于15%。 9.骨髓细胞外铁消失,细胞内铁小于15%。 10.胞游离原卟啉(FEB)大于0.9μmol/L(50g/dl)。 11.血清铁蛋白(SF)小于14μg/L。 12.铁剂治疗有效。 13.需除外其他小细胞低色素性贫血:如慢性感染性贫血、铁粒幼细胞性贫血、维生素B6反应性贫血、地中海贫血等 仔细询问及分析病史,加上体格检查可以得到诊断缺铁性贫血的线索,确定诊断还须有实验室证实。临床上将缺铁及缺铁性贫血分为:缺铁、缺铁性红细胞生成及缺铁性贫血3个阶段。其诊断标准分别如下: 1.缺铁或称潜在缺铁 此时仅有体内储存铁的消耗。符合(1)再加上(2)或(3)中任何一条即可诊断。 (1)有明确的缺铁病因和临床表现。 (2)血清铁蛋白<14μg/L。 (3)骨髓铁染色显示铁粒幼细胞<10%或消失,细胞外铁缺如。 2.缺铁性红细胞生成 指红细胞摄入铁较正常时为少,但细胞内血红蛋白的减少尚不明显。符合缺铁的诊断标准,同时有以下任何一条者即可诊断。 (1)转铁蛋白饱和度<15%。 (2)红细胞游离原卟啉>0.9µmol/L或>4.5g/gHb。 3.缺铁性贫血 红细胞内血红蛋白减少明显,呈现小细胞低色素性贫血。诊断依据是:①符合缺铁及缺铁性红细胞生成的诊断;②小细胞低色素性贫血;③铁剂治疗有效。 【诊断评析】 (1)血清铁测定受许多因素的影响:不能单独成为诊断缺铁的指标,应强调具备血清总铁结合力>64.44µmol/L(360µg/L),转铁蛋白饱和度<15%,才能诊断为缺铁。单有血清铁降低,不能诊断为“缺铁”,因为不易与其他铁利用障碍引起的血清铁降低(如慢性病贫血)相鉴别。同样如总铁结合力<64.44µmol/L(360µg/L),转铁蛋白饱和度>15%,不能诊断为“缺铁”。 (2)过去认为骨髓铁染色示骨髓可染铁消失是诊断缺铁的“金标准”:自20世纪70年代采用放免法测定铁蛋白后,很少再用,因为骨髓铁染色法要求制作条件高,且常受不同部位骨髓取材结果不一致的影响,故在临床上血清铁蛋白测定已代替骨髓铁染色法成为诊断缺铁的“金标准”,目前认为血清铁蛋白1µg/L约等于100mg的铁贮存量。 (3)临床上不少缺铁性贫血患者常与各种慢性疾病(包括炎症、肿瘤和感染)合并存在:血清铁蛋白水平受慢性疾病的影响会有增高。对慢性疾病患者伴缺铁时血清铁蛋白的标准尚未统一(有的文献认为应大于60~140µg/L)。对这类患者除仔细分析临床和实验室检查结果外,最好进一步测转铁蛋白受体(缺铁时应该增加)或红细胞铁蛋白(<5µg/ml细胞为缺铁)。
边缘区淋巴瘤的新药治疗

边缘区淋巴瘤的新药治疗

边缘区淋巴瘤(MZL)是一种具有异质性的惰性疾病。粘膜相关淋巴组织的结外MZL是最常见的类型,约占所有MZL的70%,可能累及任何解剖部位。脾MZL约占所有MZL的20%,而淋巴结MZL是最罕见的MZL类型。 总体而言,MZL的总生存(OS)情况较好,但疾病复发频繁,可能严重影响患者的生活质量。因此,MZL患者可能需要多线治疗。MZL的前线治疗通常选择能对疾病进行有效局部控制,同时无副作用(或副作用较少)的治疗手段。前线治疗手段主要包括放疗、手术或单克隆抗体治疗。对于就诊时为晚期或复发患者,如果局部治疗无效,可选择全身治疗和化疗。靶向药物和新型药物可为患者提供无化疗的替代治疗方案。本文简要汇总了目前应用于复发难治(R/R)MZL患者的新型药物。 布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂 通过阻断BTK信号通路抑制B细胞信号转导,可阻碍B细胞恶性肿瘤中肿瘤成分的迁移、增殖和存活。伊布替尼是一款“first-in-class”共价BTK抑制剂,对所有MZL亚型均有活性。二代BTK抑制剂泽布替尼在R/R MZL中的运用目前也正在探索中。 伊布替尼 一项纳入63例MZL患者的II期临床研究结果证实了伊布替尼(560mg/天)治疗R/R MZL的疗效和安全性。该研究纳入患者中约50%为结外MZL、22%为脾脏MZL、22%为淋巴结MZL。长期随访数据显示,伊布替尼治疗R/R MZL的总缓解率(ORR)为58%,完全缓解(CR)率为10%。中位随访33个月时,中位缓解持续时间(DOR)为27.6个月,中位无进展生存期(PFS)为15.7个月,中位总生存期(OS)未达到。所有亚型MZL的缓解情况一致。伊布替尼目前已获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准,用于治疗既往至少接受过一种抗CD20单克隆抗体治疗失败的MZL患者。 泽布替尼 泽布替尼可增加 BTK结合率,减少脱靶毒性作用。II期Magnolia研究(BGB-3111-214)纳入了68例既往接受过多线治疗的R/R MZL患者接受每日2次160mg泽布替尼的治疗。研究纳入患者的中位年龄为70岁,1/3的患者对既往治疗无效。研究结果显示,泽布替尼治疗R/R MZL的ORR为74%,CR率为24%,其中结外MZL患者的CR率达到40%。至缓解时间为2.8个月,与伊布替尼相似。6个月PFS率为80%,9个月PFS率为67%。 磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂 PI3K抑制剂在R/R MZL中同样具有治疗前景。相关研究探索了PI3K抑制剂Idelalisib、Duvelisib、Copanlisib、Parsaclisib和Umbralisib在R/R惰性淋巴瘤患者(包括R/R MZL患者)中的疗效。研究结果显示,PI3K抑制剂在R/R MZL患者中的ORR为47%-78%,但CR率较低,仅为7%-33%,同时PI3K抑制剂的治疗伴有感染、炎症不良事件或代谢改变等相关毒性。PI3K抑制剂中Copanlisib和Umbralisib在R/R MZL中疗效数据相对更优。 Copanlisib CHRONOS-1研究评估了Copanlisib单药治疗R/R MZL的疗效和安全性。该研究入组了23例R/R MZL患者,其中50%的患者对最后一次治疗难治,83%的患者对所有既往治疗难治。研究结果显示,Copanlisib治疗R/R MZL患者的ORR为78%,CR率为13%。中位DOR为17个月,45%的患者在治疗2年时维持疾病缓解状态。中位PFS为24个月,2年PFS率为56%。 CHRONOS-3研究随后探索了Copanlisib联合方案在R/R MZL患者中的疗效,该研究纳入R/R MZL患者随机分配接受Copanlisib联合利妥昔单抗(66例)或安慰剂联合利妥昔单抗(29例)治疗。研究结果显示Copanlisib联合利妥昔单抗组患者的ORR为76%,CR率为39%,而利妥昔单抗联合安慰剂治疗组患者的ORR和CR率分别为41%和10%。试验组的中位PFS为22个月,对照组中位PFS为12个月。该研究证实了Copanlisib在R/R MZL患者中的活性,并证实其与利妥昔单抗联合治疗有效。研究中接受Copanlisib治疗的患者最常见的不良事件(AE)为高血糖和高血压。 Umbralisib Umbralisib是一种PI3Kδ和CK1-ε的双效抑制剂。II期UNITY-NHL研究探索了Umbralisib在既往接受过多线治疗的MZL患者中的疗效。该研究共纳入69例R/R MZL患者(55例结外MZL、29例淋巴结MZL和16例脾MZL),其中25%的患者对最后一次治疗难治。研究结果显示,R/R MZL患者的中位至缓解时间为2.8个月,ORR为49%,CR率为16%。3种MZL亚型患者的治疗缓解情况一致。中位随访28个月时,中位DOR和中位PFS均未达到。 总结 R/R MZL治疗成功的关键为序贯应用新的治疗策略。靶向药物和新型药物为既往接受过多线治疗的MZL患者提供了新的治疗机会,同时避免了细胞毒性药物的反复使用。
慢性淋巴细胞白血病的研究进展

慢性淋巴细胞白血病的研究进展

第24届全国临床肿瘤学大会暨2021年CSCO学术年会于2021年9月25-29日举行,本届大会的主题为“聚焦创新研究,引领原创未来”。大会继续秉承CSCO的根本宗旨,在特殊时期采取新的形式积极开展学术交流活动,促进国内临床肿瘤学领域的学术交流和科技合作,鼓励支持临床研究和创新,提倡多学科规范化综合治疗基础上的精准肿瘤学,积极推动学科大发展。 CLL患者预后相关的研究进展 徐卫教授首先就CLL预后相关的研究进展进行了介绍。今年EHA大会上公布了一项探索CLL突变基因对于临床预后影响的研究结果。这项纳入4764例患者的研究结果显示,36.8%(1720例)的CLL患者含有BIRC3、EGR2、NFKBIE、MYD88、NOTCH1、POT1、SF3B1、TP53、XPO1的基因突变,28.0%(1301例)的CLL患者仅具有上述9项基因中的1种基因突变。单因素分析显示,除MYD88基因突变外,其他8个基因突变与至首次治疗时间(TTFT)的缩短存在关联。 今年EHA大会上还公布了一项关于荷兰CLL患者的第二原发恶性肿瘤(SPM)发病情况的研究。该研究纳入23622例CLL患者,其中61%的患者为男性,中位年龄为69岁。中位随访4年时,4062例(17%)患者发生SPM。相比于一般人群,CLL患者SPM发生风险增高66%,同时18-60岁CLL患者SPM发生风险高于≥60岁CLL患者。 初治CLL的研究进展 徐卫教授随后对初治CLL的研究进展进行了介绍。III期RESONATE-2研究对比了BTK抑制剂伊布替尼和苯丁酸氮芥一线治疗CLL患者的疗效。该研究近期公布的长期随访结果显示,中位随访6.5年时,伊布替尼组患者的总生存(OS)率达到78%,中位无进展生存期(PFS)未达到,总缓解率(ORR)达到92%,完全缓解(CR)/伴血液学未完全恢复的完全缓解(CRi)率达到34%。伊布替尼在该研究中展现出了较好的长期疗效,是CLL患者较好的一线治疗选择。 II期CAPTIVATE研究则探索了固定疗程的伊布替尼联合Bcl-2抑制剂维奈克拉方案治疗CLL的疗效。今年ASCO大会上公布的研究结果显示,中位随访时间27.9个月时(范围:0.8-33.2),接受固定疗程伊布替尼联合维奈克拉治疗的患者的ORR达到96%,CR率达到55%(95%CI:48%-63%)。88例获得CR的患者中,78例(89%)患者获得持久性CR(持续时间≥1年)。固定疗程方案的24个月PFS率为95%,24个月OS率为98%。77%的患者外周血(PB)微小残留病(MRD)为阴性状态,60%的患者骨髓(BM)MRD为阴性状态。此外,固定疗程方案带来的疗效获益不受到del(17p)、TP53突变等预后因素的影响。 III期GLOW研究同样探索了固定疗程的伊布替尼联合维奈克拉方案一线治疗CLL的疗效。该研究纳入老年(≥65岁)CLL患者随机分配接受12个周期的伊布替尼联合维奈克拉方案或奥妥珠单抗联合苯丁酸氮芥方案治疗。今年EHA大会上公布的研究结果显示,中位随访27.7个月时,伊布替尼联合维奈克拉组患者的PFS更长(中位PFS:未达到 vs 21.0个月),CR/CRi率显著更高(38.7% vs 11.4%;P<0.0001),治疗结束后3个月的PB MRD阴性率(54.7%vs 39.0%)和BM MRD阴性率(51.9% vs 17.1%)也更高。固定疗程的伊布替尼联合维奈克拉方案可为初治CLL患者带来较好的临床获益,其治疗前景值得关注。 复发难治CLL的治疗进展 徐卫教授随后对复发难治(R/R)CLL的研究进展进行了介绍。嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)免疫疗法是近年来血液肿瘤领域中备受关注的新型疗法,I/II期TRANSCEND CLL 004研究探索了CD19 CAR-T疗法Lisocabtagene Maraleucel(liso-cel)联合伊布替尼在R/R CLL患者中的疗效。研究结果显示,liso-cel联合伊布替尼治疗R/R CLL的ORR达到95%,CR/Cri率达到47%。CAR-T疗法在R/R CLL中的治疗前景值得期待。 高度选择性、非共价结合BTK抑制剂LOXO-305在R/R CLL中的治疗前景同样值得关注。I/II期BRUIN研究结果显示,中位随访6个月时,LOXO-305治疗R/R CLL患者的ORR达到63%。对于既往BTK抑制剂治疗失败的R/R CLL患者,LOXO-305的ORR仍达到62%。对于既往BTK抑制剂治疗失败的R/R CLL患者,LOXO-305有望提供新的治疗选择。 总结 徐卫教授最后总结道:III期RESONATE-2研究的长期随访结果证实了伊布替尼为初治CLL患者带来的长期获益。固定疗程方案在初治CLL中展现出较好的初步疗效,其运用前景值得关注。免疫疗法与靶向药物的联合方案在R/R CLL患者中展现了出色的疗效,期待未来相关研究的长期随访结果,为R/R CLL的治疗策略提供更多指导。
艾曲泊帕-助力ITP患者安心生活

艾曲泊帕-助力ITP患者安心生活

原发免疫性血小板减少症(primary immune thrombocytopenia, ITP)是一种以血小板减少为特征的获得性自身免疫性疾病,是临床最常见的出血性疾病之一[1]。 近年来随着“以患者为中心”医疗模式的不断推进,鼓励患者参与治疗决策,兼顾患者意愿,在治疗不良反应最小化基础上提升血小板计数至安全水平,减少出血事件,关注患者健康相关生活质量(HRQoL)成了ITP治疗的基本原则[1]。 口服促血小板生成药物艾曲泊帕已被证实可长期维持安全稳定血小板计数,降低出血风险、提高健康相关生活质量,与ITP全球影响调研(I-WISh)中国亚组分析中医患双方认为的ITP最重要治疗目标高度契合,让ITP患者不再惧怕时时处处需要警惕、为出血就诊担惊受怕,支持ITP患者回归社会、正常工作、无束生活[2]。 艾曲泊帕疗效与医患双方认为的ITP最重要治疗目标高度契合 由102名医生和286例ITP患者参与的I-WISh中国亚组分析显示,医患双方均认为减少自发出血、维持安全稳定的血小板水平和改善生活质量是ITP最重要的三个治疗目标(图1)。 图1 I-WISh调研中医患双方认为ITP最重要的三个治疗目标 I-WISh中国亚组调研表明疲劳和对血小板计数不稳定的焦虑是困扰患者的主要因素(图2),超过90.0%的患者认为ITP对他们的工作或学习、日常事务、运动能力等产生了负面影响,在经历治疗后,对血小板计数波动的焦虑是ITP患者报告最显著的症状,有74.8%的患者报告了对此较严重的担忧,充分体现了患者对稳定血小板计数和改善生活质量的需求[2]。 图2 ITP治疗后的常见症状 大部分患者认为血小板生成素受体激动剂(TPO-RA)能有效预防出血事件(88.1%)、 减轻症状(75.2%)和提高体能(72.0%),83.9%的国内患者对TPO-RA治疗的总体疗效表示满意[2]。而医生的治疗选择略有不同,若以持续有效为目标,55.9%(57/102)的医生会选择糖皮质激素,仅15.7%(16/102)的医生会选择TPO-RA。 艾曲泊帕是目前中国成人ITP诊断与治疗指南中唯一推荐的口服TPO-RA类药物[1]。随机双盲安慰剂对照研究RAISE,开放标签研究EXTEND,以及诸多循证医学证据表明:艾曲泊帕能够长期稳定维持安全血小板水平,显著减少出血风险,提高健康相关生活质量,助力ITP患者安心工作、生活[2-4]。 艾曲泊帕显著降低出血风险 RAISE研究为期6个月的治疗中,艾曲泊帕组与安慰剂组相比,有临床意义出血(WHO 2-4级)的几率降低65%(p=0.0008)(图3)[3]。EXTEND研究中,艾曲泊帕治疗后总体出血率下降,出血症状(WHO 1-4级)从基线时的57%下降到1年时的16%,且在长达数年的用药中持续减少出血[4]。 图3 RAISE研究中有临床意义出血(WHO 2-4级)的患者比例 艾曲泊帕长期维持安全稳定血小板计数 ITP国际专家共识2019建议有症状ITP患者应维持血小板水平稳定在20-30x109/L以上[5]。在RAISE和EXTEND两项研究中,治疗2周直至治疗结束期间,艾曲泊帕组患者中位血小板计数始终维持在50x109/L以上[3-4]。EXTEND研究是目前TPO-RA用于ITP最大宗的长期疗效安全性数据,血小板计数长期维持在安全水平以上最长达8.76年[4]。 图4 血小板计数≥30x109/L或≥50x109/L且两倍于基线的ITP患者的持续反应周数 艾曲泊帕显著改善ITP患者健康相关生活质量 RAISE研究第26周时艾曲泊帕治疗组患者SF-36v2量表8个维度评分中生理机能、生理职能、活力、社会功能和情感职能5个维度评分、SF-36v2总分和FACT-Th6评分相较基线时显著改善(图5),而安慰剂组患者并无此改善[3]。 图5 SF-36v2和FACT-Th6评分相对于基线时的平均变化 注:p值是每个治疗组从基线到第26周的评分变化。FACT-Th6,癌症治疗功能评估血小板减少6项短表;SF-36v2,简明健康测量量表第2版。 EXTEND研究中302名ITP患者HRQoL评估结果显示,艾曲泊帕治疗期间,ITP患者的疲劳(FACIT-F)评分和功能(FACT-Th6)评分在3个月内开始改善,并持续近5年(几乎所有时间点的p<0.05)。躯体健康(SF-36v2 PCS)总评分2.5年持续改善(图6)。综上,艾曲泊帕持续治疗可显著改善ITP患者的生活质量,包括缓解疲劳、改善躯体功能[6]。 图6 EXTEND研究中302名ITP患者的HRQoL 注:FACIT-Fatigue,癌症治疗功能评估疲劳量表评分;FACT-Th6,癌症治疗功能评估血小板减少6项短表;SF-36,简明健康测量量表;MEI-SF,动机及活力评分;PCS,躯体健康总评;MCS,精神健康总评 结语 ITP是一种慢性疾病,具有持续的出血风险,合理的治疗方法有助于改善患者的预后并提高患者生活质量[2]。I-WISh中国亚组调研表明,尽管经过治疗,我国ITP患者对长期稳定血小板计数和改善生活质量仍有较高未被满足的需求,大多数患者对TPO-RA治疗的总体疗效满意,因此我国医生可提高TPO-RA的使用率。 艾曲泊帕是目前中国成人ITP诊断与治疗指南中唯一推荐的口服TPO-RA类药物[1]。RAISE、EXTEND以及其他临床研究表明,艾曲泊帕可长期维持安全稳定血小板计数,降低出血风险,改善患者健康相关生活质量,与I-WISh调研中医患双方认为的ITP最重要治疗目标高度契合,全方位满足患者治疗需求,助力患者回归正常工作生活。 虽然ITP患者对TPO-RA治疗的总体疗效满意度最高,但我国医生倾向使用的治疗方式和患者反馈的最佳治疗方式有所不同。提示在未来的治疗中医患双方需要相互沟通,共同决策,有针对性地调整治疗措施,最大化患者获益。
淋巴瘤患者化疗所致血小板减少症治疗新方法

淋巴瘤患者化疗所致血小板减少症治疗新方法

化疗所致血小板减少症(CIT)是淋巴瘤患者化疗后常见的不良反应,不仅会增加出血风险,还会导致化疗剂量降低,化疗时间延迟,甚至治疗中断,从而影响临床疗效和患者生存,并增加医疗费用[1]。目前,淋巴瘤CIT治疗方法有限,主要包括血小板输注、rhTPO(重组人血小板生成素)和rhIL-11(重组人白细胞介素11)治疗[1]。血小板输注会出现输注相关并发症且有传染病感染风险,rhIL-11治疗指数狭窄且有显著副作用,rhTPO仅适用于实体瘤患者,需要探索淋巴瘤CIT治疗新方案[1]。 艾曲泊帕是一种口服小分子血小板生成素受体激动剂(TPO-RA),在成人慢性免疫性(特发性)血小板减少症(ITP)中展现出良好的疗效[2]。最近多项研究报道艾曲泊帕治疗CIT疗效良好[3-4]。艾曲泊帕和rhTPO治疗淋巴瘤患者CIT的疗效和耐受性尚待进一步研究。近日,广东药科大学附属第一医院潘学谊教授团队发表了一篇评估艾曲泊帕治疗淋巴瘤患者CIT的疗效与安全性的文章,医脉通诚邀潘教授对本篇文献进行深度解读和点评[5]。 方法 | 单中心回顾性研究,三个队列:艾曲泊帕、rhTPO或未接受治疗的淋巴瘤CIT患者 研究入组了2017年4月至2020年9月在广东药科大学附属第一医院接受化疗后出现了3-4级血小板减少症(血小板计数<30×109/L)且接受了艾曲泊帕、rhTPO或未接受药物治疗的淋巴瘤患者153例。3组患者基线特征相当。艾曲泊帕起始剂量为50mg/d,当血小板计数低于10×109/L时,剂量调整为75mg/d。rhTPO组患者每天皮下注射15,000U。当血小板≥100×109/L,或超过基线50×109/L时,停止治疗。允许血小板输注支持治疗。 结果 | 艾曲泊帕——有效安全升板,降低出血风险,减少血小板输注 艾曲泊帕——显著提升血小板计数 在基线(第0天)血小板水平相当的情况下,艾曲泊帕和rhTPO在第5天显著升高了血小板计数,并在第7天和第10天保持着这一显著差异。然而,艾曲泊帕组和rhTPO组之间的差异无统计学意义(P=1.000、0.187、0.598;表1和图1)。 表1 三组的血小板计数及比较 注:数据为平均值±SD。 a P值比较了三组之间的血小板计数。 b 定义为治疗开始后(或对照组患者入组后)观察到的最低血小板计数。 c 第0天和第3天之间血小板计数比较的P值。 d 第0天和第5天之间血小板计数比较的P值。 e 第0天和第7天之间血小板计数比较的P值。 f 第0天和第10天之间血小板计数比较的P值。 图1 三组治疗期间的平均血小板计数 血小板计数<50×109/L的持续时间,艾曲泊帕组为6.25±2.61天,rhTPO组持续5.48±2.62天,两组相当(P=0.599),均显著短于对照组[(8.33±3.98)天,P=0.036,0.000)。艾曲泊帕组在6.33±2.31天时血小板计数恢复至50×109/L以上,rhTPO组需要5.44±2.57天恢复,两组血小板计数恢复至50×109/L以上所需的天数具有可比性(P=0.508),亦显著短于对照组[(8.32±2.53)天,P=0.001,0.000]。三组血小板计数恢复到≥75×109/L所需天数的趋势相似,艾曲泊帕组需要7.43±2.54天,rhTPO组需要6.56±3.78天,显著低于对照组[(9.61±2.55)天,P=0.004,0.000]。 艾曲泊帕——降低2-3级及总体出血率 治疗期间2-3级出血发生率,艾曲泊帕组为5.9%,rhTPO组为4.0%,对照组为11.5%(图1)。研究期间未发生4级出血。对照组的总体出血率(1-4级)显著高于艾曲泊帕组(P=0.031)和rhTPO组(P=0.017),艾曲泊帕组和rhTPO组治疗之间无统计学差异(P=0.776)。 图1 三组出血患者比例(参照WHO分级) 艾曲泊帕——降低血小板输注患者比例 艾曲泊帕组、rhTPO组和对照组分别有54.9%、50.0%和75.0%的患者接受了至少1 个单位的血小板输注,对照组血小板输注率明显更高(P<0.05)。而艾曲泊帕组和rhTPO组之间血小板输注率的差异无统计学意义(P=0.622)。 艾曲泊帕——耐受性良好 治疗相关不良事件(AE)发生率,艾曲泊帕组为13.7%,rhTPO组为12.0%,这些AE都是轻微和短暂的,没有报告严重的AE。总体而言,艾曲泊帕和rhTPO耐受性良好。 结论 | 艾曲泊帕可作为淋巴瘤CIT治疗新方法 国内这项大样本观察性研究结果表明,艾曲泊帕组相比对照组显著增加血小板计数、缩短血小板恢复时间、减少出血风险与血小板输注率,且其在真实临床实践中耐受性良好,说明艾曲泊帕可作为淋巴瘤患者CIT治疗新方法。 专家点评 CIT会带来诸多不良结果,包括:①增加出血风险。出血风险的增加随血小板计数的降低而加倍,当血小板计数<20×109/L时出血风险为10.1-17.7%,当<10×109/L时风险达18.4-40.1% [6]。②导致化疗剂量降低和治疗延迟。调查显示25.6%的化疗周期由于CIT而推迟化疗时间或者减少了化疗剂量[1,7]。③影响临床疗效和患者生存,特别是未能对血小板输注产生足够反应的患者[7]。④增加治疗费用。一项回顾性研究显示,发生CIT的治疗周期的医疗费用比无CIT的治疗周期增加1037美元/周期[8]。 多项随机研究评估了艾曲泊帕治疗CIT的疗效和安全性。实体瘤数据显示,艾曲泊帕治疗相比安慰剂缩短了接受基于吉西他滨化疗患者的血小板计数恢复时间,减少了血小板减少症引起的剂量减少或者治疗延迟,并且耐受性良好[3,9]。血液肿瘤数据显示,晚期骨髓增生异常综合征或急性髓系白血病患者可耐受每天300mg的艾曲泊帕[10]。本研究中,艾曲泊帕在增加血小板计数,减少血小板恢复时间,减少出血风险与血小板输注率方面的疗效与已获批用于重度CIT治疗的rhTPO相当,显著优于对照组,并且艾曲泊帕治疗期间的不良反应轻微且短暂,说明艾曲泊帕可作为淋巴瘤患者CIT治疗的安全有效选择。 目前国内外有多项关于艾曲泊帕治疗CIT的II/III期研究(NCT02093325、NCT01147809)正在进行中,包括中国血液病研究所开展的NCT04600960研究[11]。期待这些前瞻性研究的最终结果,也期待艾曲泊帕给淋巴瘤CIT患者带来更多获益。
成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国指南(2020版)更新要点

成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国指南(2020版)更新要点

侯明教授首先对本次指南更新的背景进行了介绍。美国血液学会于2019年发布了原发免疫性血小板减少症(ITP)诊治指南,同年国际ITP工作组也更新了ITP诊断治疗的共识报告,其中均包含大量来自中国的临床试验结果和循证医学证据
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